Добавка никотинамид рибозида для лечения жесткости артерий и повышенного систолического артериального давления у пациентов с ХБП от умеренной до тяжелой степени

Актуальность: Риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) значительно повышен у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Артериальная дисфункция является важным нетрадиционным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, который получает все большее признание в области нефрологии. Хотя многие изменения, вероятно, способствуют развитию артериальной дисфункции у пациентов с ХБП, среди тех, которые вызывают наибольшую озабоченность, является развитие жесткости крупных эластичных артерий. Ограничение калорийности (ОК) является многообещающей стратегией профилактики артериальной дисфункции и ССЗ, связанных с ХБП; тем не менее, приверженность к CR неудовлетворительна и может быть вредна для пациентов с ХЗП из-за снижения массы скелетных мышц и костей. Таким образом, выявление более практичных вмешательств, которые имитируют положительные эффекты CR, с более строгой приверженностью и меньшим риском неблагоприятных последствий, имеет большое биомедицинское значение.

Никотинамидрибозид является встречающимся в природе предшественником никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), важным медиатором полезных эффектов CR и, следовательно, новым соединением-миметиком CR. Недавно мы завершили исследование приема никотинамидрибозида у здоровых людей среднего и пожилого возраста и продемонстрировали, что прием никотинамидрибозида в течение 6 недель снижает скорость каротидно-бедренной пульсовой волны (CFPWV), золотой стандарт клинического показателя жесткости аорты и сильного независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними заболеваемости и смертности у пациентов с заболеванием почек и без него. Кроме того, лечение никотинамидрибозидом снижало систолическое артериальное давление (САД) на 8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо.

В качестве следующего шага мы предлагаем провести рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование фазы IIa в одном центре для дальнейшей оценки безопасности и эффективности перорального никотинамидрибозида (3 месяца по сравнению с плацебо) для снижения жесткости аорты и САД у больных с ХБП III и IV стадии. Мы предполагаем, что никотинамидрибозид будет снижать жесткость аорты и САД и что эти улучшения будут связаны с повышением системной биодоступности NAD+, избирательным влиянием на тонус гладкой мускулатуры сосудов и снижением маркеров системного окислительного стресса и/или воспаления.

Измерение первичного результата (Цель 1): Жесткость аорты будет оцениваться как CFPWV, метод измерения золотого стандарта и клинически значимый маркер сосудистой функции. CFPWV будет измеряться до и после 3 месяцев лечения никотинамидрибозидом или плацебо.

Вторичные показатели исходов (цель 2). Основными вторичными показателями исходов будут повседневное и амбулаторное САД: (а) повседневное (в покое) САД будет измеряться в соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации/Американского колледжа кардиологов с помощью автоматического осциллометрического сфигмоманометра. Случайное САД будет измеряться до и после 3 месяцев лечения никотинамидрибозидом или плацебо; (б) Амбулаторное САД является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и предиктором поражения органов-мишеней. Амбулаторное САД (24-часовое, дневное и ночное среднее давление) будет измеряться до и через 3 месяца лечения никотинамидрибозидом или плацебо.

Другие показатели результатов (цели 3 и 4). Чтобы оценить безопасность никотинамидрибозида, мы будем отслеживать нежелательные явления, возникающие при лечении, при каждом посещении (один раз в 2 недели). Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с никотинамидрибозидом, включают головную боль легкой и средней степени тяжести, ощущение тепла, ощущение жара, желудочно-кишечный дискомфорт и утомляемость. Мы также будем оценивать безопасность до и после 3 месяцев лечения никотинамидрибозидом или плацебо путем измерения следующих клинических маркеров: стандартные гематологические показатели крови, стандартные профили клинической химии и стандартный анализ мочи.

Переносимость будет оцениваться по выбыванию субъекта из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения.

Приверженность вмешательству будет оцениваться путем подсчета таблеток один раз в 2 недели.

Концентрации NAD+ и связанных метаболитов будут оцениваться, чтобы определить, увеличивает ли пероральный прием никотинамидрибозида системную биодоступность NAD+. Будут выделены мононуклеарные клетки периферической крови, и для оценки концентраций связанных метаболитов будет использоваться количественная целевая метаболомика.

ХБП, жесткость аорты и повышенное артериальное давление связаны с усилением системного окислительного стресса, воспаления и факторов, провоцирующих вазоконстрикцию. Никотинамидрибозид может снижать жесткость сосудов, воздействуя на один или несколько из этих путей. Будут оцениваться циркулирующие биомаркеры потенциальных механизмов действия (норэпинефрин, эндотелин-1, С-реактивный белок, окисленный липопротеин низкой плотности, общий антиоксидантный статус, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6, интерлейкин-1 бета и интерлейкин-10). обеспечить механистическое понимание. Все обсуждаемые другие показатели результатов будут оцениваться до и после 3 месяцев приема никотинамидрибозида или плацебо.