Suplementace nikotinamid ribosidem k léčbě arteriální ztuhlosti a zvýšeného systolického krevního tlaku u pacientů se středně těžkým až těžkým CKD

Východiska: Riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) je významně zvýšené u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Arteriální dysfunkce je důležitým netradičním KV rizikovým faktorem, který získává stále větší uznání v oblasti nefrologie. Zatímco mnoho změn pravděpodobně přispívá k rozvoji arteriální dysfunkce u pacientů s CKD, mezi ty největší obavy patří rozvoj tuhnutí velkých elastických tepen. Kalorická restrikce (CR) je slibnou strategií prevence arteriální dysfunkce a CVD související s CKD; adherence k CR je však špatná a může být škodlivá u pacientů s CKD kvůli snížení kosterního svalstva a kostní hmoty. Významný biomedicínský význam má proto identifikace praktičtějších intervencí, které napodobují příznivé účinky CR, se silnější adherencí a menším rizikem nepříznivých důsledků.

Nikotinamid ribosid je přirozeně se vyskytující prekurzor nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+), kritického mediátoru příznivých účinků CR, a tedy nové mimetické sloučeniny CR. Nedávno jsme dokončili studii suplementace nikotinamid ribosidem u zdravých dospělých ve středním a starším věku a prokázali jsme, že 6 týdnů suplementace nikotinamid ribosidem snížilo rychlost karotid-femorální pulzní vlny (CFPWV), což je zlatý standard klinického měřítka tuhosti aorty a silného nezávislý prediktor KVO a související morbidity a mortality u pacientů s onemocněním ledvin a bez něj. Kromě toho léčba nikotinamid ribosidem snížila systolický krevní tlak (SBP) o 8 mmHg ve srovnání s placebem.

Jako další translační krok navrhujeme provést randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, jednomístnou klinickou studii fáze IIa, abychom dále vyhodnotili bezpečnost a účinnost perorálního nikotinamidu ribosidu (3 měsíce vs. placebo) pro snížení tuhosti aorty a SBP u pacientů s CKD III. a IV. Předpokládáme, že nikotinamid ribosid sníží tuhost aorty a SBP a že tato zlepšení budou souviset se zvýšením systémové biologické dostupnosti NAD+, selektivními vlivy na tonus hladkého svalstva cév a snížením markerů systémového oxidačního stresu a/nebo zánětu.

Primární výstupní měření (Cíl 1): Aortální tuhost bude hodnocena jako CFPWV, zlatý standard měřicí techniky a klinicky relevantní marker vaskulární funkce. CFPWV bude měřeno před a po 3 měsících léčby nikotinamid ribosidem nebo placebem.

Sekundární výstupní opatření (Cíl 2): ​​Příležitostná a ambulantní SBP budou hlavními sekundárními výstupními měřeními: (a) Příležitostná (klidová) SBP bude měřena podle pokynů American Heart Association/American College of Cardiology s automatickým oscilometrickým sfygmomanometrem. Případný SBP bude měřen před a po 3 měsících léčby nikotinamid ribosidem nebo placebem; (b) Ambulantní SBP je nezávislým rizikovým faktorem pro KVO a prediktorem poškození cílových orgánů. Ambulantní SBP (24hodinový, denní, noční průměrný tlak) bude měřen před a po 3 měsících léčby nikotinamid ribosidem nebo placebem.

Další výsledná opatření (cíle 3 a 4): Abychom vyhodnotili bezpečnost nikotinamidu ribosidu, budeme při každé návštěvě (jednou za 2 týdny) sledovat nežádoucí účinky související s léčbou. Mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené s nikotinamid ribosidem patří mírná až středně silná bolest hlavy, pocity tepla, pocity návalů horka, gastrointestinální nepohodlí a únava. Budeme také hodnotit bezpečnost před a po 3 měsících léčby nikotinamid ribosidem nebo placebem měřením následujících klinických markerů: standardní krevní hematologie, standardní klinické chemické profily a standardní analýza moči.

Snášenlivost bude hodnocena jako vyřazení subjektu z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Dodržování intervence bude hodnoceno počtem pilulek prováděným jednou za 2 týdny.

Koncentrace NAD+ a souvisejících metabolitů budou hodnoceny, aby se určilo, zda perorální suplementace nikotinamid ribosidem zvyšuje systémovou biologickou dostupnost NAD+. Budou izolovány mononukleární buňky periferní krve a kvantitativní cílená metabolomika bude použita k vyhodnocení koncentrací asociovaných metabolitů.

CKD a ztuhlost aorty a zvýšený krevní tlak jsou spojeny se zvýšeným systémovým oxidačním stresem, zánětem a provazokonstrikčními faktory. Nikotinamid ribosid může snižovat vaskulární tuhost působením na jednu nebo více z těchto drah. Budou hodnoceny cirkulující biomarkery potenciálních mechanismů účinku (norepinefrin, endotelin-1, C-reaktivní protein, oxidovaný lipoprotein s nízkou hustotou, celkový antioxidační stav, tumor nekrotizující faktor-alfa, interleukin-6, interleukin-1 beta a interleukin-10). poskytnout mechanický náhled. Všechna diskutovaná další výsledná opatření budou hodnocena před a po 3 měsících suplementace nikotinamidem ribosidem nebo placebem.