Nicotinamide Riboside-suppletie voor de behandeling van arteriële stijfheid en verhoogde systolische bloeddruk bij patiënten met matige tot ernstige CKD

Achtergrond: Het risico op hart- en vaatziekten (HVZ) is significant verhoogd bij patiënten met chronische nierziekte (CKD). Arteriële disfunctie is een belangrijke niet-traditionele CV risicofactor die meer erkenning krijgt op het gebied van nefrologie. Hoewel veel veranderingen waarschijnlijk bijdragen aan de ontwikkeling van arteriële disfunctie bij patiënten met CKD, is een van de grootste zorgen de ontwikkeling van verstijving van de grote elastische slagaders. Calorische restrictie (CR) is een veelbelovende strategie voor de preventie van CKD-geassocieerde arteriële disfunctie en CVD; de therapietrouw aan CR is echter slecht en kan schadelijk zijn bij CKD-patiënten vanwege verminderde skeletspier- en botmassa. Daarom is identificatie van meer praktische interventies die de gunstige effecten van CR nabootsen, met sterkere therapietrouw en minder risico op nadelige gevolgen, van aanzienlijk biomedisch belang.

Nicotinamide-riboside is een natuurlijk voorkomende voorloper van nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+), een cruciale bemiddelaar van de gunstige effecten van CR, en daarom een ​​nieuwe CR-mimetische verbinding. We hebben onlangs een onderzoek afgerond naar suppletie met nicotinamide-riboside bij gezonde volwassenen van middelbare en oudere leeftijd en hebben aangetoond dat 6 weken suppletie met nicotinamide-riboside de carotis-femorale pulsgolfsnelheid (CFPWV) verlaagde, de gouden standaard klinische maatstaf voor aortastijfheid en een sterke onafhankelijke voorspeller van HVZ en gerelateerde morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met en zonder nierziekte. Bovendien verlaagde de behandeling met nicotinamide-riboside de systolische bloeddruk (SBP) met 8 mmHg in vergelijking met placebo.

Als volgende translationele stap stellen we voor om een ​​gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, single-site fase IIa klinische studie uit te voeren om de veiligheid en werkzaamheid van orale nicotinamide-riboside (3 maanden vs. placebo) voor het verminderen van aortastijfheid en SBP bij patiënten met stadium III en IV CKD. We veronderstellen dat nicotinamide-riboside de aorta-stijfheid en SBP zal verlagen en dat deze verbeteringen verband zullen houden met een toename van de systemische biologische beschikbaarheid van NAD+, selectieve invloeden op de tonus van de vasculaire gladde spieren en verlagingen van markers van systemische oxidatieve stress en/of ontsteking.

Primaire uitkomstmaat (Doel 1): Aortastijfheid zal worden geëvalueerd als CFPWV, de gouden standaard meettechniek en klinisch relevante marker van vasculaire functie. CFPWV zal worden gemeten voor en na 3 maanden behandeling met nicotinamide riboside of placebo.

Secundaire uitkomstmaten (doel 2): ​​Casual en ambulante SBP zullen de belangrijkste secundaire uitkomstmaten zijn: (a) Casual (rust) SBP zal worden gemeten volgens de richtlijnen van de American Heart Association/American College of Cardiology, met een geautomatiseerde oscillometrische bloeddrukmeter. Casual SBP zal worden gemeten voor en na 3 maanden behandeling met nicotinamide riboside of placebo; (b) Ambulante SBP is een onafhankelijke risicofactor voor HVZ en een voorspeller van schade aan doelorganen. Ambulante SBP (24-uurs, dag, nacht gemiddelde druk) zal worden gemeten voor en na 3 maanden behandeling met nicotinamide riboside of placebo.

Andere uitkomstmaten (doelstellingen 3 en 4): Om de veiligheid van nicotinamide-riboside te evalueren, zullen we tijdens de behandeling optredende bijwerkingen bij elk bezoek (eens per 2 weken) controleren. De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met nicotinamide-riboside zijn lichte tot matige hoofdpijn, warmtegevoelens, opvliegers, gastro-intestinaal ongemak en vermoeidheid. We zullen ook de veiligheid evalueren voor en na 3 maanden behandeling met nicotinamide-riboside of placebo door de volgende klinische markers te meten: standaard bloedhematologie, standaard klinische chemieprofielen en standaard urineonderzoek.

Verdraagbaarheid zal worden beoordeeld als uitval van de proefpersoon als gevolg van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen.

Naleving van de interventie zal worden beoordeeld door het aantal pillen dat eens in de 2 weken wordt uitgevoerd.

Concentraties van NAD+ en geassocieerde metabolieten zullen worden geëvalueerd om te bepalen of orale suppletie met nicotinamide riboside de systemische biologische beschikbaarheid van NAD+ verhoogt. Perifere mononucleaire bloedcellen zullen worden geïsoleerd en kwantitatieve gerichte metabolomics zullen worden gebruikt om de concentraties van geassocieerde metabolieten te evalueren.

CKD en aortastijfheid en verhoogde bloeddruk worden in verband gebracht met verhoogde systemische oxidatieve stress, ontsteking en pro-vasoconstrictiefactoren. Nicotinamide-riboside kan vasculaire stijfheid verminderen door in te werken op een of meer van deze routes. Circulerende biomarkers van mogelijke werkingsmechanismen (noradrenaline, endotheline-1, C-reactief proteïne, geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid, totale antioxidantstatus, tumornecrosefactor-alfa, interleukine-6, interleukine-1 bèta en interleukine-10) zullen worden geëvalueerd mechanistisch inzicht te verschaffen. Alle besproken andere uitkomstmaten zullen worden geëvalueerd voor en na 3 maanden suppletie met nicotinamide riboside of placebo.