Supplemento di riboside di nicotinamide per il trattamento della rigidità arteriosa e della pressione arteriosa sistolica elevata in pazienti con insufficienza renale cronica da moderata a grave

Sfondo: Il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) è significativamente elevato nei pazienti con malattia renale cronica (CKD). La disfunzione arteriosa è un importante fattore di rischio CV non tradizionale che ottiene un maggiore riconoscimento nel campo della nefrologia. Mentre molti cambiamenti probabilmente contribuiscono allo sviluppo della disfunzione arteriosa nei pazienti con insufficienza renale cronica, tra quelli di maggiore preoccupazione c'è lo sviluppo dell'irrigidimento delle grandi arterie elastiche. La restrizione calorica (CR) è una strategia promettente per la prevenzione della disfunzione arteriosa associata a CKD e CVD; tuttavia, l'aderenza alla CR è scarsa e può essere dannosa nei pazienti con insufficienza renale cronica a causa della riduzione della massa muscolare scheletrica e ossea. Pertanto, l'identificazione di interventi più pratici che imitano gli effetti benefici della CR, con maggiore aderenza e minor rischio di conseguenze avverse, è di notevole importanza biomedica.

La nicotinammide riboside è un precursore naturale della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), un mediatore critico degli effetti benefici della CR e, quindi, un nuovo composto mimetico della CR. Recentemente abbiamo completato uno studio sull'integrazione di riboside con nicotinamide in adulti sani di mezza età e anziani e abbiamo dimostrato che 6 settimane di integrazione con riboside di nicotinamide hanno ridotto la velocità dell'onda del polso carotideo-femorale (CFPWV), la misura clinica gold standard della rigidità aortica e un forte predittore indipendente di CVD e relativa morbilità e mortalità in pazienti con e senza malattia renale. Inoltre, il trattamento con nicotinamide riboside ha ridotto la pressione arteriosa sistolica (SBP) di 8 mmHg rispetto al placebo.

Come prossimo passo traslazionale, proponiamo di condurre uno studio clinico di fase IIa randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a sito singolo per valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia del riboside orale di nicotinamide (3 mesi rispetto al placebo) per ridurre la rigidità aortica e SBP in pazienti con CKD stadio III e IV. Ipotizziamo che il riboside di nicotinamide ridurrà la rigidità aortica e la SBP e che questi miglioramenti saranno correlati all'aumento della biodisponibilità sistemica di NAD +, alle influenze selettive sul tono della muscolatura liscia vascolare e alla riduzione dei marcatori di stress ossidativo sistemico e/o infiammazione.

Misura dell'esito primario (Obiettivo 1): la rigidità aortica sarà valutata come CFPWV, la tecnica di misurazione gold standard e marker clinicamente rilevante della funzione vascolare. Il CFPWV sarà misurato prima e dopo 3 mesi di trattamento con nicotinamide riboside o placebo.

Misure di esito secondarie (obiettivo 2): la SBP casuale e ambulatoriale saranno le principali misure di esiti secondari: (a) La SBP casuale (a riposo) sarà misurata secondo le linee guida dell'American Heart Association/American College of Cardiology, con uno sfigmomanometro oscillometrico automatizzato. La SBP casuale sarà misurata prima e dopo 3 mesi di trattamento con nicotinamide riboside o placebo; (b) La SBP ambulatoriale è un fattore di rischio indipendente per CVD e un predittore di danno d'organo bersaglio. La SBP ambulatoriale (pressioni medie diurne, notturne di 24 ore) sarà misurata prima e dopo 3 mesi di trattamento con nicotinamide riboside o placebo.

Altre misure di esito (obiettivi 3 e 4): per valutare la sicurezza della nicotinamide riboside, monitoreremo gli eventi avversi emergenti dal trattamento ad ogni visita (una volta ogni 2 settimane). Gli eventi avversi più comuni associati al riboside di nicotinamide includono mal di testa da lieve a moderato, sensazione di calore, sensazione di vampate di calore, disagio gastrointestinale e affaticamento. Valuteremo anche la sicurezza prima e dopo 3 mesi di trattamento con nicotinamide riboside o placebo misurando i seguenti marcatori clinici: ematologia standard del sangue, profili chimici clinici standard e analisi delle urine standard.

La tollerabilità sarà valutata come abbandono del soggetto a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento.

L'aderenza all'intervento sarà valutata dal conteggio delle pillole eseguito una volta ogni 2 settimane.

Le concentrazioni di NAD+ e dei metaboliti associati saranno valutate per determinare se l'integrazione orale con nicotinamide riboside aumenti la biodisponibilità sistemica di NAD+. Saranno isolate cellule mononucleari del sangue periferico e verrà impiegata una metabolomica mirata quantitativa per valutare le concentrazioni dei metaboliti associati.

La malattia renale cronica, la rigidità aortica e l'aumento della pressione sanguigna sono associati a un aumento dello stress ossidativo sistemico, dell'infiammazione e dei fattori pro-vasocostrizione. Il riboside di nicotinamide può ridurre la rigidità vascolare agendo su uno o più di questi percorsi. Saranno valutati biomarcatori circolanti di potenziali meccanismi d'azione (norepinefrina, endotelina-1, proteina C-reattiva, lipoproteine ​​a bassa densità ossidate, stato antiossidante totale, fattore di necrosi tumorale-alfa, interleuchina-6, interleuchina-1 beta e interleuchina-10) per fornire una visione meccanicistica. Tutte le altre misure di esito discusse saranno valutate prima e dopo 3 mesi di integrazione con nicotinamide riboside o placebo.