Nicotinamid-Ribosid-Ergänzung zur Behandlung von arterieller Steifheit und erhöhtem systolischem Blutdruck bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD

Hintergrund: Das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ist bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) signifikant erhöht. Arterielle Dysfunktion ist ein wichtiger nicht-traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktor, der in der Nephrologie zunehmend Beachtung findet. Während viele Veränderungen wahrscheinlich zur Entwicklung einer arteriellen Dysfunktion bei Patienten mit CKD beitragen, ist die Entwicklung einer Versteifung der großen elastischen Arterien die größte Sorge. Kalorienrestriktion (CR) ist eine vielversprechende Strategie zur Prävention von CKD-assoziierter arterieller Dysfunktion und CVD; Die Einhaltung der CR ist jedoch schlecht und kann sich bei CKD-Patienten aufgrund der reduzierten Skelettmuskulatur und Knochenmasse nachteilig auswirken. Daher ist die Identifizierung praktischerer Interventionen, die die vorteilhaften Wirkungen von CR nachahmen, mit stärkerer Adhärenz und geringerem Risiko unerwünschter Folgen, von erheblicher biomedizinischer Bedeutung.

Nicotinamid-Ribosid ist ein natürlich vorkommender Vorläufer von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+), einem entscheidenden Mediator der vorteilhaften Wirkungen von CR, und daher eine neuartige CR-mimetische Verbindung. Wir haben kürzlich eine Studie zur Supplementierung mit Nicotinamid-Ribosid bei gesunden Erwachsenen mittleren und höheren Alters abgeschlossen und gezeigt, dass eine 6-wöchige Supplementierung mit Nicotinamid-Ribosid die Karotis-Femur-Pulswellengeschwindigkeit (CFPWV), das klinische Goldstandardmaß für Aortensteifigkeit, senkte und eine starke unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und damit verbundene Morbidität und Mortalität bei Patienten mit und ohne Nierenerkrankung. Darüber hinaus senkte die Behandlung mit Nicotinamid-Ribosid den systolischen Blutdruck (SBP) um 8 mmHg im Vergleich zu Placebo.

Als nächsten translationalen Schritt schlagen wir vor, eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, klinische Phase-IIa-Studie an einem Standort durchzuführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Nicotinamid-Ribosid (3 Monate vs. Placebo) zur Verringerung der Aortensteifigkeit weiter zu bewerten und SBP bei Patienten mit CNE im Stadium III und IV. Wir nehmen an, dass Nicotinamid-Ribosid die Aortensteifheit und den SBP senkt und dass diese Verbesserungen mit einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit von NAD+, selektiven Einflüssen auf den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur und einer Verringerung der Marker für systemischen oxidativen Stress und/oder Entzündung zusammenhängen.

Primäres Zielmaß (Ziel 1): Die Aortensteifigkeit wird als CFPWV, die Goldstandard-Messtechnik und klinisch relevanter Marker der Gefäßfunktion, bewertet. CFPWV wird vor und nach 3 Monaten Behandlung mit Nicotinamid-Ribosid oder Placebo gemessen.

Sekundäre Ergebnismessungen (Ziel 2): ​​Beiläufiger und ambulanter SBD sind die wichtigsten sekundären Ergebnismessungen: (a) Beiläufiger (ruhender) SBD wird gemäß den Richtlinien der American Heart Association/des American College of Cardiology mit einem automatisierten oszillometrischen Blutdruckmessgerät gemessen. Casual SBP wird vor und nach 3 Monaten Behandlung mit Nicotinamid-Ribosid oder Placebo gemessen; (b) Ambulanter SBP ist ein unabhängiger Risikofaktor für CVD und ein Prädiktor für Zielorganschäden. Der ambulante SBP (24-Stunden-Tages-Nacht-Mitteldruck) wird vor und nach 3-monatiger Behandlung mit Nicotinamid-Ribosid oder Placebo gemessen.

Andere Ergebnismessungen (Ziele 3 und 4): Um die Sicherheit von Nicotinamid-Ribosid zu bewerten, werden wir behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei jedem Besuch (einmal alle 2 Wochen) überwachen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nicotinamid-Ribosid sind leichte bis mittelschwere Kopfschmerzen, Wärmegefühle, Hitzewallungen, Magen-Darm-Beschwerden und Müdigkeit. Wir werden auch die Sicherheit vor und nach einer 3-monatigen Behandlung mit Nicotinamid-Ribosid oder Placebo bewerten, indem wir die folgenden klinischen Marker messen: Standard-Bluthämatologie, Standard-Klinisch-Chemie-Profile und Standard-Urinanalyse.

Die Verträglichkeit wird als Studienabbruch aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse beurteilt.

Die Einhaltung der Intervention wird anhand der Pillenzählung bewertet, die alle 2 Wochen durchgeführt wird.

Die Konzentrationen von NAD+ und assoziierten Metaboliten werden bewertet, um festzustellen, ob eine orale Supplementierung mit Nicotinamid-Ribosid die systemische Bioverfügbarkeit von NAD+ erhöht. Periphere mononukleäre Blutzellen werden isoliert und quantitative gezielte Metabolomik wird eingesetzt, um die Konzentrationen assoziierter Metaboliten zu bewerten.

CKD und Aortensteifheit und erhöhter Blutdruck sind mit erhöhtem systemischem oxidativem Stress, Entzündungen und Provasokonstriktionsfaktoren verbunden. Nicotinamid-Ribosid kann die Gefäßsteifigkeit reduzieren, indem es auf einen oder mehrere dieser Wege einwirkt. Zirkulierende Biomarker potenzieller Wirkungsmechanismen (Noradrenalin, Endothelin-1, C-reaktives Protein, oxidiertes Low-Density-Lipoprotein, Gesamt-Antioxidans-Status, Tumornekrosefaktor-Alpha, Interleukin-6, Interleukin-1-Beta und Interleukin-10) werden bewertet mechanistischen Einblick zu geben. Alle besprochenen anderen Ergebnismessungen werden vor und nach 3 Monaten Supplementierung mit Nicotinamid-Ribosid oder Placebo bewertet.