Suplementación con ribósido de nicotinamida para el tratamiento de la rigidez arterial y la presión arterial sistólica elevada en pacientes con ERC de moderada a grave

Antecedentes: el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) es significativamente elevado en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). La disfunción arterial es un importante factor de riesgo CV no tradicional que gana cada vez más reconocimiento en el campo de la nefrología. Si bien es probable que muchos cambios contribuyan al desarrollo de disfunción arterial en pacientes con ERC, entre los que más preocupan está el desarrollo de rigidez de las grandes arterias elásticas. La restricción calórica (RC) es una estrategia prometedora para la prevención de la disfunción arterial asociada a la ERC y la ECV; sin embargo, la adherencia a la RC es deficiente y puede ser perjudicial en pacientes con ERC debido a la reducción de la masa ósea y del músculo esquelético. Por lo tanto, la identificación de intervenciones más prácticas que imiten los efectos beneficiosos de la RC, con mayor adherencia y menor riesgo de consecuencias adversas, tiene una importancia biomédica significativa.

El ribósido de nicotinamida es un precursor natural del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), un mediador fundamental de los efectos beneficiosos de la RC y, por lo tanto, un nuevo compuesto mimético de la RC. Recientemente completamos un estudio de la suplementación con ribósido de nicotinamida en adultos sanos de mediana edad y mayores y demostramos que 6 semanas de suplementación con ribósido de nicotinamida redujeron la velocidad de la onda del pulso carótido-femoral (CFPWV), la medida clínica estándar de oro de la rigidez aórtica y una fuerte predictor independiente de ECV y morbilidad y mortalidad relacionadas en pacientes con y sin enfermedad renal. Además, el tratamiento con ribósido de nicotinamida disminuyó la presión arterial sistólica (PAS) en 8 mmHg en comparación con el placebo.

Como siguiente paso traslacional, proponemos realizar un ensayo clínico de fase IIa aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en un solo sitio para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia del ribósido de nicotinamida oral (3 meses frente a placebo) para disminuir la rigidez aórtica y PAS en pacientes con ERC estadio III y IV. Presumimos que el ribósido de nicotinamida reducirá la rigidez aórtica y la PAS y que estas mejoras estarán relacionadas con aumentos en la biodisponibilidad sistémica de NAD+, influencias selectivas en el tono del músculo liso vascular y reducciones en los marcadores de estrés oxidativo sistémico y/o inflamación.

Medida de resultado primaria (objetivo 1): la rigidez aórtica se evaluará como CFPWV, la técnica de medición estándar y el marcador clínicamente relevante de la función vascular. El CFPWV se medirá antes y después de 3 meses de tratamiento con ribósido de nicotinamida o placebo.

Medidas de resultado secundarias (Objetivo 2): La PAS casual y ambulatoria serán las principales medidas de resultados secundarias: (a) La PAS casual (en reposo) se medirá de acuerdo con las pautas de la American Heart Association/American College of Cardiology, con un esfigmomanómetro oscilométrico automatizado. La PAS casual se medirá antes y después de 3 meses de tratamiento con ribósido de nicotinamida o placebo; (b) La PAS ambulatoria es un factor de riesgo independiente de ECV y un predictor de daño de órganos diana. La PAS ambulatoria (presiones medias diurnas y nocturnas de 24 horas) se medirá antes y después de 3 meses de tratamiento con nicotinamida ribósido o placebo.

Otras medidas de resultado (Objetivos 3 y 4): Para evaluar la seguridad del ribósido de nicotinamida, monitorearemos los eventos adversos emergentes del tratamiento en cada visita (una vez cada 2 semanas). Los eventos adversos más comunes asociados con el ribósido de nicotinamida incluyen dolor de cabeza de leve a moderado, sensación de calor, sensación de sofocos, molestias gastrointestinales y fatiga. También evaluaremos la seguridad antes y después de 3 meses de tratamiento con ribósido de nicotinamida o placebo mediante la medición de los siguientes marcadores clínicos: hematología sanguínea estándar, perfiles de química clínica estándar y análisis de orina estándar.

La tolerabilidad se evaluará como el abandono del sujeto debido a eventos adversos emergentes del tratamiento.

La adherencia a la intervención se evaluará mediante el conteo de pastillas realizado una vez cada 2 semanas.

Se evaluarán las concentraciones de NAD+ y los metabolitos asociados para determinar si la suplementación oral con ribósido de nicotinamida aumenta la biodisponibilidad sistémica de NAD+. Se aislarán células mononucleares de sangre periférica y se empleará metabolómica dirigida cuantitativa para evaluar las concentraciones de metabolitos asociados.

La ERC y la rigidez aórtica y el aumento de la presión arterial se asocian con un mayor estrés oxidativo sistémico, inflamación y factores de vasoconstricción. El ribósido de nicotinamida puede reducir la rigidez vascular al actuar sobre una o más de estas vías. Se evaluarán biomarcadores circulantes de posibles mecanismos de acción (norepinefrina, endotelina-1, proteína C reactiva, lipoproteína de baja densidad oxidada, estado antioxidante total, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-6, interleucina-1 beta e interleucina-10). para proporcionar una visión mecanicista. Todas las otras medidas de resultado analizadas se evaluarán antes y después de 3 meses de suplementación con ribósido de nicotinamida o placebo.