Nikotinamid-ribosidtilskud til behandling af arteriel stivhed og forhøjet systolisk blodtryk hos patienter med moderat til svær CKD

Baggrund: Risikoen for hjerte-kar-sygdomme (CVD) er signifikant forhøjet hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD). Arteriel dysfunktion er en vigtig utraditionel CV-risikofaktor, der opnår øget anerkendelse inden for nefrologi. Mens mange ændringer sandsynligvis bidrager til udviklingen af ​​arteriel dysfunktion hos patienter med CKD, er blandt dem, der giver størst bekymring, udviklingen af ​​stivning af de store elastiske arterier. Kaloriebegrænsning (CR) er en lovende strategi til forebyggelse af CKD-associeret arteriel dysfunktion og CVD; dog er overholdelse af CR dårlig og kan være skadelig hos CKD-patienter på grund af nedsat skeletmuskulatur og knoglemasse. Derfor er identifikation af mere praktiske indgreb, der efterligner de gavnlige virkninger af CR, med stærkere adhærens og mindre risiko for negative konsekvenser, af væsentlig biomedicinsk betydning.

Nikotinamidribosid er en naturligt forekommende forløber for nikotinamidadenindinukleotid (NAD+), en kritisk mediator af de gavnlige virkninger af CR og derfor en ny CR-mimetisk forbindelse. Vi har for nylig afsluttet en undersøgelse af nikotinamid-ribosid-tilskud hos raske midaldrende og ældre voksne og påviste, at 6 ugers tilskud med nikotinamid-ribosid sænkede carotis-femoral pulsbølgehastighed (CFPWV), det guld-standard kliniske mål for aortastivhed og en stærk uafhængig prædiktor for CVD og relateret morbiditet og dødelighed hos patienter med og uden nyresygdom. Derudover reducerede behandling med nikotinamidribosid det systoliske blodtryk (SBP) med 8 mmHg sammenlignet med placebo.

Som et næste translationstrin foreslår vi at udføre et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindt, enkeltsteds fase IIa klinisk forsøg for yderligere at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​oralt nikotinamidribosid (3 måneder vs. placebo) til at reducere aortastivhed og SBP hos patienter med stadium III og IV CKD. Vi antager, at nikotinamid ribosid vil sænke aortastivhed og SBP, og at disse forbedringer vil være relateret til stigninger i systemisk NAD+ biotilgængelighed, selektive påvirkninger på vaskulær glat muskeltonus og reduktioner i markører for systemisk oxidativ stress og/eller inflammation.

Primært resultatmål (Mål 1): Aortastivhed vil blive evalueret som CFPWV, guldstandard måleteknik og klinisk relevant markør for vaskulær funktion. CFPWV vil blive målt før og efter 3 måneders behandling med nikotinamid ribosid eller placebo.

Sekundære resultatmål (Mål 2): ​​Tilfældig og ambulatorisk SBP vil være de vigtigste sekundære udfaldsmål: (a) Tilfældig (hvilende) SBP vil blive målt i henhold til retningslinjerne fra American Heart Association/American College of Cardiology med et automatiseret oscillometrisk blodtryksmåler. Casual SBP vil blive målt før og efter 3 måneders behandling med nikotinamid ribosid eller placebo; (b) Ambulatorisk SBP er en uafhængig risikofaktor for CVD og en prædiktor for målorganskader. Ambulatorisk SBP (24-timers, dag-, nattemiddeltryk) vil blive målt før og efter 3 måneders behandling med nikotinamidribosid eller placebo.

Andre resultatmål (mål 3 og 4): For at evaluere sikkerheden af ​​nikotinamidribosid vil vi overvåge behandlingsudspringende bivirkninger ved hvert besøg (en gang hver anden uge). De mest almindelige bivirkninger forbundet med nikotinamidribosid omfatter mild til moderat hovedpine, varmefølelse, hedeture, mave-tarm-ubehag og træthed. Vi vil også evaluere sikkerheden før og efter 3 måneders behandling med nikotinamid ribosid eller placebo ved at måle følgende kliniske markører: standardblodhæmatologi, standard klinisk kemi profiler og standard urinanalyse.

Tolerabilitet vil blive vurderet som forsøgspersonens frafald på grund af behandlingsudspringende bivirkninger.

Overholdelse af interventionen vil blive vurderet ved pilletælling udført en gang hver 2. uge.

Koncentrationer af NAD+ og associerede metabolitter vil blive evalueret for at bestemme, om oralt tilskud med nikotinamid ribosid øger den systemiske NAD+ biotilgængelighed. Mononukleære celler fra perifert blod vil blive isoleret, og kvantitativ målrettet metabolomik vil blive anvendt til at evaluere koncentrationer af associerede metabolitter.

CKD og aorta stivhed og øget blodtryk er forbundet med øget systemisk oxidativ stress, inflammation og pro-vasokonstriktionsfaktorer. Nikotinamidribosid kan reducere vaskulær stivhed ved at virke på en eller flere af disse veje. Cirkulerende biomarkører for potentielle virkningsmekanismer (norepinephrin, endothelin-1, C-reaktivt protein, oxideret lavdensitetslipoprotein, total antioxidantstatus, tumornekrosefaktor-alfa, interleukin-6, interleukin-1 beta og interleukin-10) vil blive evalueret at give mekanistisk indsigt. Alle de diskuterede andre resultatmål vil blive evalueret før og efter 3 måneders tilskud med nikotinamidribosid eller placebo.