Supplémentation en nicotinamide riboside pour le traitement de la raideur artérielle et de la pression artérielle systolique élevée chez les patients atteints d'IRC modérée à sévère

Contexte : Le risque de maladies cardiovasculaires (MCV) est significativement élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC). La dysfonction artérielle est un important facteur de risque CV non traditionnel qui est de plus en plus reconnu dans le domaine de la néphrologie. Bien que de nombreux changements contribuent probablement au développement d'un dysfonctionnement artériel chez les patients atteints d'IRC, l'un des plus préoccupants est le développement d'un raidissement des grosses artères élastiques. La restriction calorique (CR) est une stratégie prometteuse pour la prévention de la dysfonction artérielle et des maladies cardiovasculaires associées à la MRC ; cependant, l'adhésion à la RC est médiocre et peut être préjudiciable chez les patients atteints d'IRC en raison de la réduction de la masse musculaire et osseuse. Par conséquent, l'identification d'interventions plus pratiques qui imitent les effets bénéfiques de la RC, avec une adhérence plus forte et moins de risques de conséquences indésirables, est d'une importance biomédicale significative.

Le nicotinamide riboside est un précurseur naturel du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), un médiateur critique des effets bénéfiques de la CR, et donc un nouveau composé mimétique de la CR. Nous avons récemment terminé une étude sur la supplémentation en nicotinamide riboside chez des adultes d'âge moyen et plus âgés en bonne santé et avons démontré que 6 semaines de supplémentation en nicotinamide riboside réduisaient la vitesse de l'onde de pouls carotido-fémorale (CFPWV), la mesure clinique de référence de la rigidité aortique et une forte prédicteur indépendant des maladies cardiovasculaires et de la morbidité et de la mortalité associées chez les patients avec et sans maladie rénale. De plus, le traitement avec le nicotinamide riboside a diminué la pression artérielle systolique (PAS) de 8 mmHg par rapport au placebo.

Comme prochaine étape translationnelle, nous proposons de mener un essai clinique de phase IIa randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle et à site unique pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité du nicotinamide riboside oral (3 mois contre placebo) pour diminuer la raideur aortique et SBP chez les patients atteints de stade III et IV CKD. Nous émettons l'hypothèse que le nicotinamide riboside réduira la rigidité aortique et la PAS et que ces améliorations seront liées à des augmentations de la biodisponibilité systémique du NAD+, des influences sélectives sur le tonus des muscles lisses vasculaires et des réductions des marqueurs du stress oxydatif systémique et/ou de l'inflammation.

Mesure de résultat primaire (objectif 1) : la rigidité aortique sera évaluée en tant que CFPWV, la technique de mesure de référence et le marqueur cliniquement pertinent de la fonction vasculaire. Le CFPWV sera mesuré avant et après 3 mois de traitement avec du nicotinamide riboside ou un placebo.

Mesures de résultats secondaires (objectif 2) : la PAS occasionnelle et ambulatoire sera la principale mesure de résultats secondaires : (a) la PAS occasionnelle (au repos) sera mesurée conformément aux directives de l'American Heart Association/American College of Cardiology, avec un sphygmomanomètre oscillométrique automatisé. La PAS occasionnelle sera mesurée avant et après 3 mois de traitement avec du nicotinamide riboside ou un placebo ; (b) La PAS ambulatoire est un facteur de risque indépendant de MCV et un prédicteur de lésions des organes cibles. La PAS ambulatoire (pressions moyennes diurnes et nocturnes sur 24 heures) sera mesurée avant et après 3 mois de traitement par nicotinamide riboside ou placebo.

Autres critères de jugement (buts 3 et 4) : pour évaluer l'innocuité du nicotinamide riboside, nous surveillerons les événements indésirables apparus sous traitement à chaque visite (une fois toutes les 2 semaines). Les événements indésirables les plus courants associés au nicotinamide riboside comprennent des maux de tête légers à modérés, des sensations de chaleur, des sensations de bouffées vasomotrices, des malaises gastro-intestinaux et de la fatigue. Nous évaluerons également l'innocuité avant et après 3 mois de traitement par nicotinamide riboside ou placebo en mesurant les marqueurs cliniques suivants : hématologie sanguine standard, profils de chimie clinique standard et analyse d'urine standard.

La tolérabilité sera évaluée en tant qu'abandon du sujet en raison d'événements indésirables liés au traitement.

L'adhésion à l'intervention sera évaluée par un décompte des pilules effectué une fois toutes les 2 semaines.

Les concentrations de NAD+ et des métabolites associés seront évaluées pour déterminer si la supplémentation orale en nicotinamide riboside augmente la biodisponibilité systémique du NAD+. Les cellules mononucléaires du sang périphérique seront isolées et la métabolomique ciblée quantitative sera utilisée pour évaluer les concentrations des métabolites associés.

L'IRC, la raideur aortique et l'augmentation de la pression artérielle sont associées à une augmentation du stress oxydatif systémique, de l'inflammation et des facteurs de pro-vasoconstriction. Le nicotinamide riboside peut réduire la rigidité vasculaire en agissant sur une ou plusieurs de ces voies. Les biomarqueurs circulants des mécanismes d'action potentiels (norépinéphrine, endothéline-1, protéine C-réactive, lipoprotéine de basse densité oxydée, statut antioxydant total, facteur de nécrose tumorale alpha, interleukine-6, interleukine-1 bêta et interleukine-10) seront évalués pour donner un aperçu mécaniste. Toutes les autres mesures de résultats discutées seront évaluées avant et après 3 mois de supplémentation en nicotinamide riboside ou en placebo.