Nikotinamid-ribosidtilskudd for behandling av arteriell stivhet og forhøyet systolisk blodtrykk hos pasienter med moderat til alvorlig CKD

Bakgrunn: Risiko for kardiovaskulære sykdommer (CVD) er betydelig forhøyet hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD). Arteriell dysfunksjon er en viktig utradisjonell CV-risikofaktor som får økt anerkjennelse innen nefrologi. Mens mange endringer sannsynligvis bidrar til utviklingen av arteriell dysfunksjon hos pasienter med CKD, er blant de som gir størst bekymring, utviklingen av stivning av de store elastiske arteriene. Kalorirestriksjon (CR) er en lovende strategi for forebygging av CKD-assosiert arteriell dysfunksjon og CVD; Imidlertid er overholdelse av CR dårlig og kan være skadelig hos CKD-pasienter på grunn av redusert skjelettmuskulatur og benmasse. Derfor er identifisering av mer praktiske intervensjoner som etterligner de gunstige effektene av CR, med sterkere etterlevelse og mindre risiko for uønskede konsekvenser, av betydelig biomedisinsk betydning.

Nikotinamidribosid er en naturlig forekommende forløper for nikotinamidadenindinukleotid (NAD+), en kritisk mediator for de gunstige effektene av CR, og derfor en ny CR-mimetisk forbindelse. Vi fullførte nylig en studie av nikotinamid-ribosid-tilskudd hos friske middelaldrende og eldre voksne og viste at 6 ukers tilskudd med nikotinamid-ribosid senket carotis-femoral pulse wave velocity (CFPWV), gullstandarden klinisk mål på aortastivhet og en sterk uavhengig prediktor for CVD og relatert sykelighet og dødelighet hos pasienter med og uten nyresykdom. I tillegg reduserte behandling med nikotinamidribosid det systoliske blodtrykket (SBP) med 8 mmHg sammenlignet med placebo.

Som et neste translasjonstrinn foreslår vi å gjennomføre en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, enkeltsteds fase IIa klinisk studie for ytterligere å vurdere sikkerheten og effekten av oral nikotinamidribosid (3 måneder vs. placebo) for å redusere aortastivhet og SBP hos pasienter med stadium III og IV CKD. Vi antar at nikotinamidribosid vil senke aortastivhet og SBP og at disse forbedringene vil være relatert til økninger i systemisk NAD+ biotilgjengelighet, selektiv påvirkning på vaskulær glattmuskeltonus og reduksjoner i markører for systemisk oksidativt stress og/eller betennelse.

Primært resultatmål (Mål 1): Aortastivhet vil bli evaluert som CFPWV, gullstandard måleteknikk og klinisk relevant markør for vaskulær funksjon. CFPWV vil bli målt før og etter 3 måneders behandling med nikotinamid ribosid eller placebo.

Sekundære utfallsmål (Mål 2): ​​Tilfeldig og ambulerende SBP vil være de viktigste sekundære utfallsmålene: (a) Tilfeldig (hvilende) SBP vil bli målt i henhold til retningslinjer fra American Heart Association/American College of Cardiology, med et automatisert oscillometrisk blodtrykksmåler. Tilfeldig SBP vil bli målt før og etter 3 måneders behandling med nikotinamid ribosid eller placebo; (b) Ambulatorisk SBP er en uavhengig risikofaktor for CVD og en prediktor for målorganskade. Ambulant SBP (24-timers, dagtid, nattmiddeltrykk) vil bli målt før og etter 3 måneders behandling med nikotinamidribosid eller placebo.

Andre utfallsmål (mål 3 og 4): For å evaluere sikkerheten til nikotinamidribosid, vil vi overvåke behandlingsfremkallende bivirkninger ved hvert besøk (en gang hver 2. uke). De vanligste bivirkningene assosiert med nikotinamidribosid inkluderer mild til moderat hodepine, varmefølelser, hetetokter, gastrointestinalt ubehag og tretthet. Vi vil også evaluere sikkerheten før og etter 3 måneders behandling med nikotinamidribosid eller placebo ved å måle følgende kliniske markører: standard blodhematologi, standard klinisk kjemiprofiler og standard urinanalyse.

Tolerabilitet vil bli vurdert som forsøkspersonens frafall på grunn av behandlingsutløste bivirkninger.

Etterlevelse av intervensjonen vil bli vurdert ved antall pille utført en gang hver 2. uke.

Konsentrasjoner av NAD+ og assosierte metabolitter vil bli evaluert for å bestemme om oralt tilskudd med nikotinamidribosid øker systemisk NAD+ biotilgjengelighet. Mononukleære celler fra perifert blod vil bli isolert og kvantitativ målrettet metabolomikk vil bli brukt for å evaluere konsentrasjoner av assosierte metabolitter.

CKD og aortastivhet og økt blodtrykk er assosiert med økt systemisk oksidativt stress, betennelse og pro-vasokonstriksjonsfaktorer. Nikotinamidribosid kan redusere vaskulær stivhet ved å virke på en eller flere av disse banene. Sirkulerende biomarkører for potensielle virkningsmekanismer (noradrenalin, endotelin-1, C-reaktivt protein, oksidert lavdensitetslipoprotein, total antioksidantstatus, tumornekrosefaktor-alfa, interleukin-6, interleukin-1 beta og interleukin-10) vil bli evaluert for å gi mekanistisk innsikt. Alle de diskuterte andre utfallsmålene vil bli evaluert før og etter 3 måneders tilskudd med nikotinamidribosid eller placebo.