Suplementacja rybozydem nikotynamidu w leczeniu sztywności tętnic i podwyższonego skurczowego ciśnienia krwi u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej CKD

Wstęp: Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) jest istotnie podwyższone u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Dysfunkcja tętnic jest ważnym nietradycyjnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zyskującym coraz większe uznanie w dziedzinie nefrologii. Chociaż wiele zmian prawdopodobnie przyczynia się do rozwoju dysfunkcji tętnic u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, wśród tych, które budzą największe obawy, jest rozwój usztywnienia dużych tętnic elastycznych. Restrykcja kaloryczna (CR) jest obiecującą strategią zapobiegania dysfunkcji tętnic i CVD związanej z CKD; jednak przestrzeganie CR jest słabe i może być szkodliwe u pacjentów z CKD ze względu na zmniejszoną masę mięśni szkieletowych i kości. Dlatego identyfikacja bardziej praktycznych interwencji, które naśladują korzystne efekty CR, z silniejszym przestrzeganiem i mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, ma istotne znaczenie biomedyczne.

Rybozyd nikotynamidu jest naturalnie występującym prekursorem dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+), krytycznego mediatora korzystnego działania CR, a zatem nowego związku naśladującego CR. Niedawno zakończyliśmy badanie suplementacji rybozydem nikotynamidu u zdrowych dorosłych w średnim wieku i starszych i wykazaliśmy, że 6-tygodniowa suplementacja rybozydem nikotynamidu obniżyła prędkość fali tętna tętnicy szyjnej-udowej (CFPWV), złoty standard klinicznej miary sztywności aorty i silne niezależny predyktor CVD i związanej z nim chorobowości i śmiertelności u pacjentów z chorobą nerek i bez niej. Ponadto leczenie rybozydem nikotynamidu obniżyło skurczowe ciśnienie krwi (SBP) o 8 mmHg w porównaniu z placebo.

Jako kolejny krok translacyjny proponujemy przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego placebo, podwójnie ślepego, jednoośrodkowego badania klinicznego fazy IIa w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności doustnego rybozydu nikotynamidu (3 miesiące w porównaniu z placebo) w zmniejszaniu sztywności aorty i SBP u pacjentów z CKD w III i IV stopniu zaawansowania. Stawiamy hipotezę, że rybozyd nikotynamidu obniży sztywność aorty i SBP oraz że te ulepszenia będą związane ze wzrostem ogólnoustrojowej biodostępności NAD +, selektywnym wpływem na napięcie mięśni gładkich naczyń i redukcją markerów ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego i / lub stanu zapalnego.

Podstawowa miara wyniku (Cel 1): Sztywność aorty zostanie oceniona jako CFPWV, złota standardowa technika pomiarowa i klinicznie istotny marker funkcji naczyniowej. CFPWV będzie mierzone przed i po 3 miesiącach leczenia rybozydem nikotynamidu lub placebo.

Drugorzędowe pomiary wyników (Cel 2): ​​Głównymi drugorzędowymi pomiarami wyników będą przypadkowe i ambulatoryjne SBP: (a) Przypadkowe (spoczynkowe) SBP będzie mierzone zgodnie z wytycznymi American Heart Association/American College of Cardiology za pomocą automatycznego sfigmomanometru oscylometrycznego. Przypadkowe SBP będzie mierzone przed i po 3 miesiącach leczenia rybozydem nikotynamidu lub placebo; (b) Ambulatoryjne SBP jest niezależnym czynnikiem ryzyka CVD i predyktorem uszkodzenia narządu docelowego. Ambulatoryjne SBP (średnie ciśnienie 24-godzinne, dzienne i nocne) będzie mierzone przed i po 3 miesiącach leczenia rybozydem nikotynamidu lub placebo.

Inne pomiary wyników (Cele 3 i 4): Aby ocenić bezpieczeństwo rybozydu nikotynamidu, będziemy monitorować zdarzenia niepożądane związane z leczeniem podczas każdej wizyty (raz na 2 tygodnie). Najczęstsze zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem rybozydu nikotynamidu obejmują łagodny do umiarkowanego ból głowy, uczucie ciepła, uderzenia gorąca, dyskomfort żołądkowo-jelitowy i zmęczenie. Ocenimy również bezpieczeństwo przed i po 3 miesiącach leczenia rybozydem nikotynamidu lub placebo, mierząc następujące markery kliniczne: standardową hematologię krwi, standardowe profile chemii klinicznej i standardowe badanie moczu.

Tolerancja zostanie oceniona jako rezygnacja pacjenta z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.

Przestrzeganie interwencji będzie oceniane na podstawie liczenia tabletek wykonywanego raz na 2 tygodnie.

Stężenia NAD+ i powiązanych metabolitów zostaną ocenione w celu ustalenia, czy doustna suplementacja rybozydem nikotynamidu zwiększa ogólnoustrojową biodostępność NAD+. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej zostaną wyizolowane, a do oceny stężeń powiązanych metabolitów zostanie wykorzystana ukierunkowana metabolomika ilościowa.

Przewlekła choroba nerek i sztywność aorty oraz zwiększone ciśnienie krwi są związane ze zwiększonym ogólnoustrojowym stresem oksydacyjnym, stanem zapalnym i czynnikami pronaczyniowymi. Rybozyd nikotynamidu może zmniejszać sztywność naczyń, działając na jeden lub więcej z tych szlaków. Ocenione zostaną krążące biomarkery potencjalnych mechanizmów działania (norepinefryna, endotelina-1, białko C-reaktywne, utleniona lipoproteina o małej gęstości, całkowity status antyoksydacyjny, czynnik martwicy nowotworu-alfa, interleukina-6, interleukina-1 beta i interleukina-10) aby zapewnić mechanistyczny wgląd. Wszystkie omówione inne mierniki wyników zostaną ocenione przed i po 3 miesiącach suplementacji rybozydem nikotynamidu lub placebo.