中等度から重度のCKD患者における動脈硬化および収縮期血圧上昇を治療するためのニコチンアミドリボシド補給

背景: 心血管疾患 (CVD) のリスクは、慢性腎臓病 (CKD) 患者で著しく上昇します。 動脈機能不全は、重要な非伝統的な CV 危険因子であり、腎臓学の分野で認識が高まっています。 多くの変化が CKD 患者の動脈機能不全の発症に寄与する可能性がありますが、最も懸念されるのは太い弾性動脈の硬化の発症です。 カロリー制限 (CR) は、CKD 関連の動脈機能障害と CVD の予防のための有望な戦略です。ただし、CR の順守は不十分であり、骨格筋と骨量の減少により、CKD 患者に有害である可能性があります。 したがって、CR の有益な効果を模倣する、より実践的な介入を特定し、順守を強化し、有害な結果のリスクを軽減することは、生物医学的に非常に重要です。

ニコチンアミドリボシドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD+) の天然前駆体であり、CR の有益な効果の重要なメディエーターであり、したがって新規の CR 模倣化合物です。 私たちは最近、健康な中年および高齢者におけるニコチンアミドリボシド補給の研究を完了し、ニコチンアミドリボシドを6週間補給すると、大動脈硬化のゴールドスタンダードの臨床的尺度である頸動脈大腿脈波伝播速度（CFPWV）が低下することを実証しました。腎疾患のある患者とない患者における CVD および関連する罹患率と死亡率の独立した予測因子。 さらに、ニコチンアミドリボシドによる治療は、プラセボと比較して収縮期血圧 (SBP) を 8 mmHg 低下させました。

次のトランスレーショナル ステップとして、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単一施設第 IIa 相臨床試験を実施して、大動脈硬化の軽減およびIII 期および IV 期の CKD 患者における SBP。 ニコチンアミドリボシドは大動脈硬化と SBP を低下させ、これらの改善は全身 NAD+ バイオアベイラビリティの増加、血管平滑筋緊張に対する選択的影響、および全身酸化ストレスおよび/または炎症のマーカーの減少に関連すると仮定します。

一次結果測定 (目的 1): 大動脈硬化は、血管機能のゴールド スタンダード測定技術および臨床的に関連するマーカーである CFPWV として評価されます。 CFPWVは、ニコチンアミドリボシドまたはプラセボによる3か月の治療の前後に測定されます。

二次結果の測定 (目的 2): カジュアルおよび歩行 SBP は、主要な二次結果の測定となります。 カジュアルSBPは、ニコチンアミドリボシドまたはプラセボによる3か月の治療の前後に測定されます。 (b) 外来 SBP は、CVD の独立した危険因子であり、標的臓器損傷の予測因子です。 ニコチンアミドリボシドまたはプラセボによる3か月の治療の前後に、外来SBP（24時間、日中、夜間の平均圧力）を測定します。

その他の結果の測定 (目的 3 および 4): ニコチンアミド リボシドの安全性を評価するために、各訪問 (2 週間に 1 回) で治療に伴う有害事象を監視します。 ニコチンアミドリボシドに関連する最も一般的な有害事象には、軽度から中程度の頭痛、熱感、ほてり感、胃腸の不快感、および疲労が含まれます. また、次の臨床マーカーを測定することにより、ニコチンアミドリボシドまたはプラセボによる治療の前後の安全性を評価します：標準血液学、標準臨床化学プロファイル、および標準尿検査。

忍容性は、治療に起因する有害事象による被験者のドロップアウトとして評価されます。

介入へのアドヒアランスは、2週間に1回行われる錠剤カウントによって評価されます。

NAD+ および関連する代謝産物の濃度を評価して、ニコチンアミドリボシドの経口補給が全身の NAD+ バイオアベイラビリティを増加させるかどうかを判断します。 末梢血単核細胞が分離され、関連する代謝産物の濃度を評価するために定量的標的メタボロミクスが採用されます。

CKD および大動脈硬化と血圧上昇は、全身の酸化ストレス、炎症、および血管収縮促進因子の増加と関連しています。 ニコチンアミドリボシドは、これらの経路の 1 つまたは複数に作用することにより、血管の硬直を軽減する可能性があります。 潜在的な作用機序の循環バイオマーカー（ノルエピネフリン、エンドセリン-1、C反応​​性タンパク質、酸化低密度リポタンパク質、総抗酸化状態、腫瘍壊死因子-アルファ、インターロイキン-6、インターロイキン-1ベータおよびインターロイキン-10）が評価されます機構的な洞察を提供します。 議論されている他のすべての結果測定は、ニコチンアミドリボシドまたはプラセボによる3か月の補給の前後に評価されます.