Suplementação de ribosídeo de nicotinamida para tratar rigidez arterial e pressão arterial sistólica elevada em pacientes com DRC moderada a grave

Fundamento: O risco de doenças cardiovasculares (DCV) é significativamente elevado em pacientes com doença renal crônica (DRC). A disfunção arterial é um importante fator de risco CV não tradicional, ganhando maior reconhecimento no campo da nefrologia. Embora muitas alterações provavelmente contribuam para o desenvolvimento de disfunção arterial em pacientes com DRC, entre as de maior preocupação está o desenvolvimento de enrijecimento das grandes artérias elásticas. A restrição calórica (RC) é uma estratégia promissora para a prevenção da disfunção arterial e DCV associadas à DRC; no entanto, a adesão à RC é ruim e pode ser prejudicial em pacientes com DRC devido à redução da massa muscular e óssea esquelética. Portanto, a identificação de intervenções mais práticas que mimetizem os efeitos benéficos da RC, com maior adesão e menor risco de consequências adversas, é de significativa importância biomédica.

O ribosídeo de nicotinamida é um precursor natural do dinucleotídeo de adenina de nicotinamida (NAD+), um mediador crítico dos efeitos benéficos de CR e, portanto, um novo composto mimético de CR. Recentemente, concluímos um estudo de suplementação de ribosídeo de nicotinamida em adultos saudáveis ​​de meia-idade e idosos e demonstramos que 6 semanas de suplementação com ribosídeo de nicotinamida diminuíram a velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (CFPWV), a medida clínica padrão-ouro de rigidez aórtica e uma forte preditor independente de DCV e morbidade e mortalidade relacionadas em pacientes com e sem doença renal. Além disso, o tratamento com ribosídeo de nicotinamida diminuiu a pressão arterial sistólica (PAS) em 8 mmHg em comparação com o placebo.

Como próxima etapa translacional, propomos a realização de um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de um único local de fase IIa para avaliar ainda mais a segurança e a eficácia do ribosídeo de nicotinamida oral (3 meses versus placebo) para diminuir a rigidez aórtica e PAS em pacientes com DRC estágio III e IV. Nossa hipótese é que o ribosídeo de nicotinamida diminuirá a rigidez aórtica e a PAS e que essas melhorias estarão relacionadas a aumentos na biodisponibilidade sistêmica de NAD+, influências seletivas no tônus ​​do músculo liso vascular e reduções nos marcadores de estresse oxidativo sistêmico e/ou inflamação.

Medida de resultado primário (objetivo 1): A rigidez aórtica será avaliada como CFPWV, a técnica de medição padrão-ouro e marcador clinicamente relevante da função vascular. O CFPWV será medido antes e após 3 meses de tratamento com ribosídeo de nicotinamida ou placebo.

Medidas de resultados secundários (objetivo 2): A PAS casual e ambulatorial serão as principais medidas de resultados secundários: (a) A PAS casual (em repouso) será medida de acordo com as diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology, com um esfigmomanômetro oscilométrico automatizado. A PAS casual será medida antes e após 3 meses de tratamento com ribosídeo de nicotinamida ou placebo; (b) A PAS ambulatorial é um fator de risco independente para DCV e um preditor de lesão de órgão-alvo. A PAS ambulatorial (pressão média diurna e noturna de 24 horas) será medida antes e após 3 meses de tratamento com ribosídeo de nicotinamida ou placebo.

Outras medidas de resultado (objetivos 3 e 4): Para avaliar a segurança do ribosídeo de nicotinamida, monitoraremos os eventos adversos emergentes do tratamento em cada visita (uma vez a cada 2 semanas). Os eventos adversos mais comuns associados ao ribosídeo de nicotinamida incluem dor de cabeça leve a moderada, sensação de calor, sensação de rubor, desconforto gastrointestinal e fadiga. Também avaliaremos a segurança antes e após 3 meses de tratamento com ribosídeo de nicotinamida ou placebo medindo os seguintes marcadores clínicos: hematologia sanguínea padrão, perfis de química clínica padrão e exame de urina padrão.

A tolerabilidade será avaliada como abandono do sujeito devido a eventos adversos emergentes do tratamento.

A adesão à intervenção será avaliada pela contagem de comprimidos realizada uma vez a cada 2 semanas.

As concentrações de NAD+ e metabólitos associados serão avaliadas para determinar se a suplementação oral com ribosídeo de nicotinamida aumenta a biodisponibilidade sistêmica de NAD+. Células mononucleares do sangue periférico serão isoladas e metabolômica direcionada quantitativa será empregada para avaliar as concentrações dos metabólitos associados.

A DRC e a rigidez aórtica e o aumento da pressão arterial estão associados ao aumento do estresse oxidativo sistêmico, inflamação e fatores pró-vasoconstritores. O ribosídeo de nicotinamida pode reduzir a rigidez vascular ao atuar em uma ou mais dessas vias. Serão avaliados biomarcadores circulantes de potenciais mecanismos de ação (norepinefrina, endotelina-1, proteína C reativa, lipoproteína de baixa densidade oxidada, status antioxidante total, fator de necrose tumoral alfa, interleucina-6, interleucina-1 beta e interleucina-10). para fornecer uma visão mecanicista. Todas as outras medidas de resultado discutidas serão avaliadas antes e após 3 meses de suplementação com ribosídeo de nicotinamida ou placebo.