产房咖啡因治疗 (CAFROOM)

引言 背景 机械通气 (MV) 是早产儿发生支气管肺发育不良 (BPD) 的最重要的危险因素之一，这是由于体积创伤和气压创伤以及继发性 1 引起的早期肺部炎症。 尽管如此，大约 80% 的婴儿在出生时处于胎龄

因此，近年来特别关注有助于减少 MV 需求的所有干预措施，从而降低 BPD 的风险。 在这些干预措施中，早期应用无创持续气道正压通气 (CPAP)、使用持续肺充气 (SLI) 以及使用 INSurE（插管-表面活性剂-拔管）或 LISA（微创表面活性剂给药）进行早期表面活性剂治疗) 1,4。 这些干预措施的共同目标是通过促进肺泡残余功能容量 (CFR) 的发展和维持、改善肺顺应性、减少呼吸做功和促进气体交换 1,4 来促进肺复张。 不幸的是，这些治疗并不总是有效，最近的研究表明，CPAP 与表面活性剂给药联合或不联合都不能预防约 45-50% 接受治疗的婴儿 3 的 MV；同样，与无创 CPAP 和可能的表面活性剂给药相关的 SLI 策略未能在大约 60% 的接受治疗的婴儿中预防 MV 5。 事实上，在许多情况下，MV 预防的失败并不取决于 RDS 的严重程度，这仍然是一个非常重要的因素，但特别是在轻度至中度形式的 RDS 中，是由于呼吸暂停的复发发作。 因此，已经提议在生命的第一分钟就在产房中用咖啡因治疗非常早产的婴儿。 这种药物对早产儿非常有效，已证明可以降低呼吸暂停的频率、BPD 的风险、无创呼吸支持的持续时间和重新插管的风险 6呼吸暂停危机 7. 事实上，咖啡因会刺激自主呼吸活动，改善肺顺应性和每分钟通气量，降低气道阻力，增加横膈膜收缩力，同时具有良好的安全性，并且在当前剂量下没有明显的副作用 6。 在最近的一项试点研究中，Katheria 等人。将 21 名胎龄婴儿随机分组

研究假设 本可行性研究旨在评估在早产儿出生后稳定期间在产房通过口胃管静脉内和肠内给予咖啡因的可能性。 这是计划随后进行足够规模的随机对照试验的初步计划，该试验旨在评估如此早给予咖啡因是否真的能降低早产儿患 MV 的风险。

研究目标 研究的主要目标。 主要目标是评估在协助婴儿心肺稳定期间对产房中的极早产儿进行静脉内或肠内咖啡因给药的可行性。

研究的次要目标。 次要目标是比较静脉内和肠内给予咖啡因的可行性，并评估接受治疗的婴儿对 MV 的需求。

材料和方法患者。 经当地伦理委员会批准后，该研究将在 2 个三级新生儿重症监护病房进行。

纳入标准。 一旦获得父母或法定监护人的书面知情同意，胎龄 25+0-29+6 周的先天婴儿具有发生“呼吸窘迫综合征”(RDS) 的高风险，他们不需要 MV产房，将被纳入研究。

排除标准。 排除标准为：产妇在分娩前摄入咖啡因（出生前 6 小时内摄入 > 2 杯咖啡）、主要先天畸形、染色体综合征、胎儿水肿和遗传性代谢紊乱。

研究设计。 婴儿将以电子方式随机接受 20 mg/kg（1 mL=20 mg）柠檬酸咖啡因（Peyona®，Chiesi Farmaceutici Spa，Parma，Italy）静脉内，通过脐静脉，或肠内，通过口胃管，在 10 个月内出生分钟。

静脉内给药可通过脐静脉导管或插入脐静脉的“蝴蝶”针进行。 在通过静脉和肠内途径给药的情况下，在咖啡因推注之后将给予2mL“冲洗”盐水。 将记录使用两种不同方法管理的成功和失败。

将在给药后 60+15 分钟测量血浆咖啡因浓度水平以评估其峰值，并在第二剂（5 mg/kg/天 i.v.）给药前 60+15 分钟测量，该剂量将在新生儿重症监护室入院后给药护理单元 10. 将在佛罗伦萨 A. Meyer 儿科医院的临床化学和药理学实验室使用“干血点”光谱法和“串联质谱”液相色谱法 11 测量血浆水平。 血液样本将通过通常用于监测这些患者的足跟穿刺来收集，并储存在 -80°C 直至进行分析。

如有必要，将按照 AAP/AAH 12 的指南在产房进行复苏。 在新生儿重症监护室入院后，在产房不需要 VM 的婴儿将得到以下无创呼吸支持的协助：经鼻持续气道正压通气 (NCPAP)、“双水平”NCPAP (BiPAP)、鼻间歇性使用 5-8 cmH2O 的 CDP/PEEP 的强制通气 (N-IMV)。 根据 INSURE（插管-表面活性剂-拔管）或 LISA（微创表面活性剂给药）技术，需要 FiO2 >0.30 至将 SpO2 保持在 90-95%，并且适用于所有需要 MV 的婴儿。

如果 pCO2 >65 mmHg 且 pH 值在 1 小时内发作 4 次或在 1 小时内发作 > 2 次需要手动通气，则将开始 MV，目的是维持 55-65 mmHg 的 pCO2 和 SpO2 90-95% 9，使用同步 VM（患者触发通气：PTV）或容量控制 VM 或高频通气 (HFV)。

收集的数据。 将记录每个婴儿： 胎龄；出生体重;出生体重3 15，坏死性小肠结肠炎（NEC）

允许的伴随药物治疗。 入组患者可用以下药物治疗：表面活性剂、咖啡因、多沙普仑、布洛芬、扑热息痛、吲哚美辛、多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、肾上腺素、利尿剂、抗生素、糖皮质激素、免疫球蛋白、抗癫痫药、一氧化氮、镇痛药、镇静药。

参与中心名单。 患者将在佛罗伦萨 Careggi 大学医院和 IRCCS 基金会 - 米兰的 Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli 和 Regina Elena 的新生儿重症监护室登记。

终点主要终点。 主要终点将是评估在出生后 10 分钟内在产房分娩中静脉或肠内给予咖啡因的婴儿数量。

次要终点。 次要终点将评估： 通过静脉与肠内途径成功给予咖啡因的婴儿数量；成功给予咖啡因且首次剂量达到血浆治疗范围的婴儿数量，确认给药成功；比较静脉内和肠内给药获得的咖啡因血浓度；第二次给药后达到治疗范围的成功率；研究婴儿出生后 72 小时内 VM 的频率。

统计分析样本量。 在没有既往研究作为参考且本研究为可行性研究的情况下，随意决定研究20名在产房接受静脉注射咖啡因治疗的婴儿和20名在产房接受肠内注射咖啡因治疗的婴儿。

数据的描述和分析。 通过计算平均值和标准差或比率和百分比来描述两组的临床特征。

主要终点将通过计算成功服用咖啡因的病例百分比来评估。 同样，将评估次要终点，以第一次和第二次服用咖啡因后达到血浆治疗范围的病例数和出生后 72 小时内出现 VM 的频率为代表。 静脉内与肠内途径成功施用咖啡因的婴儿数量之间的比较以及静脉内和肠内施用获得的咖啡因血浆水平之间的比较将使用连续参数变量的学生“t”检验进行，Wilcoxon非参数连续变量的秩和检验和分类变量的 χ2 检验。 Ap