Kofeiinihoito toimitushuoneessa (CAFROOM)

JOHDANTO Tausta Mekaaninen ventilaatio (MV) on yksi tärkeimmistä riskitekijöistä bronkopulmonaalisen dysplasian (BPD) kehittymiselle keskosilla, mikä johtuu tilavuus- ja barotraumasta johtuvasta varhaisesta keuhkotulehduksesta sekä sekundaarisesta 1. Tästä huolimatta noin 80 % raskausiän syntyneistä lapsista

Siksi viime vuosina on kiinnitetty erityistä huomiota kaikkiin interventioihin, jotka voivat auttaa vähentämään MV:n tarvetta ja siten vähentämään BPD:n riskiä. Näihin toimenpiteisiin kuuluvat noninvasiivisen jatkuvan positiivisen hengitysteiden paineen (CPAP) varhainen soveltaminen, jatkuvan keuhkotäytön (SLI) käyttö ja varhainen hoito pinta-aktiivisella aineella INSurE:llä (Intubation-Surfactant-Extubation) tai LISA:lla (vähemmän invasiivinen surfaktantin anto ) 1,4. Näillä interventioilla on yhteinen tavoite edistää keuhkojen rekrytointia edistämällä keuhkorakkuloiden jäännöstoiminnallisen kapasiteetin (CFR) kehittämistä ja ylläpitämistä, parantamalla keuhkojen mukautumista, vähentämällä hengitystyötä ja edistämällä kaasunvaihtoa 1,4. Valitettavasti nämä hoidot eivät aina ole tehokkaita, ja viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CPAP yhdessä pinta-aktiivisen aineen antamisen kanssa tai ilman sitä ei pysty estämään MV:tä noin 45-50 %:lla hoidetuista imeväisistä 3; samoin SLI-strategia ei-invasiivisen CPAP:n ja mahdollisen pinta-aktiivisen aineen antamisen yhteydessä ei pysty estämään MV:tä noin 60 %:lla hoidetuista vauvoista. Itse asiassa monissa tapauksissa MV-ehkäisyn epäonnistuminen ei riipu RDS:n vakavuudesta, mikä on myös edelleen erittäin tärkeä tekijä, mutta erityisesti lievissä ja keskivaikeissa RDS-muodoissa johtuu uusiutuvista apneajaksoista. Siksi on ehdotettu, että hyvin keskosia hoidettaisiin kofeiinilla synnytyssalissa jo ensimmäisinä minuutteina. Tämä lääke on erittäin tehokas keskosilla, joille sen on osoitettu vähentävän apnean esiintymistiheyttä, BPD:n riskiä, ​​ei-invasiivisten hengitystukien kestoa ja uudelleenintubaatioriskiä 6 myös vauvoilla, joilla ei ole aiempaa. apneakriisi 7. Itse asiassa kofeiini stimuloi spontaania hengitystoimintaa, parantaa keuhkojen mukavuutta ja minuuttitilavuutta, vähentää hengitysteiden vastusta ja lisää pallean supistumiskykyä sekä hyvä turvallisuusprofiili ja ilman merkittäviä sivuvaikutuksia nykyisillä annoksilla. Äskettäisessä pilottitutkimuksessa Katheria et al. satunnaistettiin 21 raskausikää

Tutkimushypoteesi Tämän toteutettavuustutkimuksen tavoitteena on arvioida mahdollisuutta antaa kofeiinia synnytyssalissa suonensisäisesti ja enteraalisesti suun mahaletkun kautta keskosen synnytyksen jälkeisen stabiloinnin aikana. Se on alustava myöhemmän, riittävän kokoisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suunnittelulle, jonka tavoitteena on arvioida, voiko näin aikaisin annettu kofeiini todella vähentää MV:n riskiä keskosilla.

Tutkimuksen tavoitteet Tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet. Ensisijaisena tavoitteena on arvioida suonensisäisen tai enteraalisen kofeiinin antamisen toteutettavuutta hyvin keskoselle synnytyssalissa lapsen sydän- ja hengityselinten stabiloinnissa avustamisen aikana.

Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet. Toissijaisena tavoitteena on verrata kofeiinin suonensisäisen ja enteraalisen annon toteutettavuutta ja arvioida MV-tarvetta hoidetuilla imeväisillä.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT Potilaat. Tutkimus suoritetaan kahdessa kolmannen tason vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä paikallisten eettisten komiteoiden hyväksynnän jälkeen.

Sisällyttämiskriteerit. Kun vanhempien tai laillisten huoltajien kirjallinen tietoinen suostumus on saatu, synnynnäiset 25+0-29+6 raskausviikon ikäiset lapset, joilla on suuri riski saada "hengityshäiriöoireyhtymä" (RDS) ja jotka eivät vaadi MV:tä synnytyssalissa, kirjataan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit. Poissulkemiskriteerit ovat: äidin kofeiinin kulutus ennen synnytystä (> 2 kupillista kahvia 6 tunnin aikana ennen syntymää), suuret synnynnäiset epämuodostumat, kromosomioireyhtymät, sikiön hydropsit ja perinnölliset aineenvaihduntahäiriöt.

Tutkimuksen suunnittelu. Vauvat satunnaistetaan sähköisesti saamaan 20 mg/kg (1 ml = 20 mg) kofeiinisitraattia (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia) suonensisäisesti napalaskimon kautta tai enteraalisesti suumahaletkun kautta 10:n sisällä. min syntymästä.

Laskimonsisäinen anto voi tapahtua napalaskimokatetrin tai napalaskimoon työnnetyn "perhonen" neulan kautta. Kofeiiniboluksen jälkeen annetaan 2 ml:n "huuhtelu" suolaliuosta sekä laskimoon että enteraalisesti annettaessa. Hallinnon onnistumiset ja epäonnistumiset kahdella eri menetelmällä kirjataan.

Plasman kofeiinipitoisuuden taso mitataan 60+15 minuuttia annon jälkeen sen huipputason arvioimiseksi ja 60+15 minuuttia ennen toisen annoksen (5 mg/kg/vrk i.v.) antoa, joka annetaan vastasyntyneiden intensiivihoitoon oton jälkeen. hoitoyksikkö 10. Plasman taso mitataan käyttämällä "kuivattujen veripisteiden" menetelmää spektrometrialla ja "tandem-massa"-nestekromatografialla 11 Firenzen A. Meyerin lastensairaalan Clinical Chemistry and Pharmacology -laboratoriossa. Verinäytteet kerätään kantapään pistoilla, jotka yleensä tehdään näiden potilaiden tarkkailua varten, ja niitä säilytetään -80 °C:ssa analyysiin asti.

Tarvittaessa elvytys synnytyssalissa suoritetaan AAP/AAH 12 ohjeiden mukaisesti. Vastasyntyneiden tehohoitoon ottamisen jälkeen vauvoja, jotka eivät ole tarvinneet VM-hoitoa synnytyssalissa, autetaan seuraavilla ei-invasiivisilla hengitystuilla: nenän jatkuva positiivinen hengitysteiden paine (NCPAP), "kaksitasoinen" NCPAP (BiPAP), nenän ajoittainen pakollinen ilmanvaihto (N-IMV) käyttämällä CDP/PEEP-arvoa 5-8 cmH2O. Pinta-aktiivista ainetta (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italia) annetaan (200 mg/kg) INSURE- (Intubation-SURfactant-Extubation)- tai LISA-tekniikan (Less-Invassive-Surfactant-Administration) mukaisesti vauvoille, jotka tarvitsevat FiO2:ta >0,30- säilyttää SpO2 90–95 % ja kaikilla MV:tä tarvitsevilla imeväisillä.

MV aloitetaan, jos pCO2 > 65 mmHg ja pH 4 jaksot 1 tunnissa tai > 2 jaksoa 1 tunnissa, jotka vaativat manuaalista ventilaatiota), ja se suoritetaan tavoitteena ylläpitää pCO2 55-65 mmHg ja SpO2. 90–95 % 9 käyttämällä synkronoitua VM:tä (potilaan laukaisema ventilaatio: PTV) tai äänenvoimakkuusohjattua VM:tä tai suurtaajuusventilaatiota (HFV).

Kerätyt tiedot. Jokaiselle lapselle kirjataan: raskausaika; syntymäpaino; syntymäpaino 3 15, nekrotisoiva enterokoliitti (NEC)

Sallitut samanaikaiset farmakologiset hoidot. Ilmoittautuneita potilaita voidaan hoitaa seuraavilla lääkkeillä: surfaktantti, kofeiini, doksapraami, ibuprofeeni, parasetamoli, indometasiini, dopamiini, dobutamiini, milrinoni, adrenaliini, diureetit, antibiootit, glukokortikoidit, immunoglobuliinit, epilepsialääkkeet, analiiviset hapetuslääkkeet, typpioksidit.

Luettelo osallistuvista keskuksista. Potilaat kirjataan Firenzen Careggin yliopistollisen sairaalan ja IRCCS-säätiön vastasyntyneiden tehohoitoyksiköille - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli ja Regina Elena Milanosta.

PÄÄTEPISTEET Ensisijainen päätepiste. Ensisijainen päätetapahtuma on niiden imeväisten lukumäärän arviointi, joille kofeiinin anto suonensisäisesti tai enteraalisesti onnistuu synnytyssalissa 10 minuutin kuluessa.

Toissijaiset päätepisteet. Toissijaisina päätepisteinä arvioidaan: niiden imeväisten lukumäärä, joille kofeiinia annetaan onnistuneesti suonensisäisesti vs. enteraalisesti; niiden imeväisten lukumäärä, joille kofeiinia annetaan onnistuneesti ja jotka saavuttivat terapeuttisen plasmatason ensimmäisen annoksen, mikä vahvistaa annon onnistumisen; veren kofeiinipitoisuuden vertailu suonensisäisellä ja enteraalisella annolla; onnistumistiheys terapeuttisen alueen saavuttamisessa toisen annoksen jälkeen; VM:n esiintymistiheys tutkituilla pikkulapsilla ensimmäisen 72 tunnin aikana.

TILASTOINEN ANALYYSI Otoskoko. Koska aiempia tutkimuksia ei ollut käytetty vertailukohtana ja tämä tutkimus oli toteutettavuustutkimus, päätettiin mielivaltaisesti tutkia 20 vauvaa, joita hoidettiin synnytyssalissa suonensisäisellä kofeiinilla ja 20 vauvaa, joita hoidettiin synnytyssalissa enteraalisesti annetulla kofeiinilla.

Tietojen kuvaus ja analysointi. Kahden ryhmän kliiniset ominaisuudet kuvataan laskemalla keskiarvo ja keskihajonta tai nopeus ja prosenttiosuus.

Ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan laskemalla niiden tapausten prosenttiosuus, joissa kofeiinia annetaan onnistuneesti. Samoin arvioidaan toissijaisia ​​päätepisteitä, joita edustaa niiden tapausten lukumäärä, joissa terapeuttinen plasman alue saavutetaan ensimmäisen ja toisen kofeiiniannoksen jälkeen, sekä VM:n esiintymistiheys ensimmäisten 72 elämäntunnin aikana. Verrataan niiden imeväisten lukumäärää, joille kofeiinia annetaan onnistuneesti suonensisäisesti enteraalisesti ja kofeiinin plasmapitoisuutta, joka on saatu laskimonsisäisellä ja enteraalisella annolla, käyttäen Studentin "t"-testiä jatkuville parametrimuuttujille, Wilcoxon. rank-summatesti ei-parametrisille jatkuville muuttujille ja χ2-testi kategorisille muuttujille. A p