Zabieg Kofeinowy na Sali Porodowej (CAFROOM)

WPROWADZENIE Wentylacja mechaniczna (MV) jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD) u wcześniaków, ze względu na wczesne zapalenie płuc spowodowane urazem objętościowym i ciśnieniowym oraz wtórnym 1. Mimo to około 80% noworodków urodzonych w wieku ciążowym

Dlatego też w ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na wszelkie interwencje, które mogłyby przyczynić się do zmniejszenia zapotrzebowania na MV, zmniejszając tym samym ryzyko BPD. Wśród tych interwencji, wczesne zastosowanie nieinwazyjnego ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP), stosowanie przedłużonego napełniania płuc (SLI) oraz wczesne leczenie surfaktantem za pomocą INSurE (Intubation-Surfactant-Extubation) lub LISA (mniej inwazyjne podawanie surfaktantu) ) 1,4. Interwencje te mają wspólny cel, jakim jest promowanie rekrutacji płuc poprzez promowanie rozwoju i utrzymywania resztkowej pojemności funkcjonalnej pęcherzyków płucnych (CFR), poprawę podatności płuc, zmniejszenie pracy oddechowej i sprzyjanie wymianie gazowej 1,4. Niestety, te metody leczenia nie zawsze są skuteczne, a ostatnie badania wykazały, że CPAP w połączeniu lub bez podawania środka powierzchniowo czynnego nie zapobiega MV u około 45-50% leczonych niemowląt 3; podobnie strategia SLI w połączeniu z nieinwazyjnym CPAP i ewentualnym podaniem środka powierzchniowo czynnego nie zapobiega MV u około 60% leczonych niemowląt 5. W rzeczywistości w wielu przypadkach niepowodzenie profilaktyki MV nie zależy od ciężkości RDS, która również pozostaje bardzo ważnym czynnikiem, ale zwłaszcza w łagodnych i umiarkowanych postaciach RDS wynika z początku nawracających epizodów bezdechu. Dlatego zaproponowano podawanie kofeiny bardzo wcześniakom na sali porodowej już w pierwszej minucie życia. Lek ten jest bardzo skuteczny u wcześniaków, u których wykazano zmniejszenie częstości bezdechów, ryzyka BPD, czasu trwania nieinwazyjnego wspomagania oddychania oraz ryzyka ponownej intubacji 6, także u niemowląt bez wcześniejszego przełom bezdechu 7. W rzeczywistości kofeina stymuluje spontaniczną aktywność oddechową, poprawia podatność płuc i objętość minutową, zmniejsza opór w drogach oddechowych i zwiększa kurczliwość przepony, wraz z dobrym profilem bezpieczeństwa i bez znaczących skutków ubocznych przy obecnych dawkach 6. W niedawnym badaniu pilotażowym Katheria i in. zrandomizowano 21 niemowląt w wieku ciążowym

Hipoteza badawcza Niniejsze studium wykonalności ma na celu ocenę możliwości podania kofeiny na sali porodowej dożylnie i dojelitowo przez sondę ustno-żołądkową w okresie stabilizacji poporodowej wcześniaka. Jest to wstęp do planowania kolejnego randomizowanego, kontrolowanego badania o odpowiedniej wielkości, którego celem będzie ocena, czy kofeina podawana tak wcześnie może faktycznie zmniejszyć ryzyko MV u wcześniaków.

Cele badania Podstawowe cele badania. Podstawowym celem będzie ocena możliwości podania dożylnego lub dojelitowego kofeiny wcześniakowi na sali porodowej podczas wspomagania stabilizacji krążeniowo-oddechowej niemowlęcia.

Cele drugorzędne badania. Celami drugorzędowymi będzie porównanie wykonalności podawania kofeiny dożylnie z podaniem dojelitowym oraz ocena zapotrzebowania na MV u leczonych niemowląt.

MATERIAŁY I METODY Pacjenci. Badanie zostanie przeprowadzone na 2 Oddziałach Intensywnej Terapii Noworodka trzeciego stopnia po uzyskaniu zgody lokalnych komisji etycznych.

Kryteria przyjęcia. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody rodziców lub opiekunów prawnych, urodzone niemowlęta w wieku ciążowym 25+0-29+6 tygodni z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia „zespołu zaburzeń oddychania” (RDS), które nie wymagają MV w sali porodowej, zostanie włączona do badania.

Kryteria wyłączenia. Kryteriami wykluczenia będą: spożycie kofeiny przez matkę przed porodem (> 2 filiżanki kawy w ciągu 6 godzin przed porodem), poważne wady wrodzone, zespoły chromosomalne, obrzęk płodu i dziedziczne zaburzenia metaboliczne.

Projekt badania. Niemowlęta zostaną elektronicznie losowo przydzielone do grup otrzymujących 20 mg/kg (1 ml = 20 mg) cytrynianu kofeiny (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Włochy) dożylnie, przez żyłę pępowinową lub dojelitowo, przez sondę ustno-żołądkową, w ciągu 10 minucie urodzenia.

Podawanie dożylne może odbywać się przez cewnik do żyły pępowinowej lub igłę „motylkową” wkłutą do żyły pępowinowej. Po bolusie kofeiny nastąpi podanie 2 ml „przepłukania” soli fizjologicznej zarówno w przypadku podania dożylnego, jak i dojelitowego. Sukcesy i niepowodzenia administracji przy użyciu dwóch różnych metod zostaną odnotowane.

Poziom stężenia kofeiny w osoczu będzie mierzony 60+15 min po podaniu w celu oceny jej szczytu oraz 60+15 min przed podaniem drugiej dawki (5 mg/kg/dobę dożylnie), która zostanie podana po przyjęciu na oddział intensywnej terapii noworodków oddział opieki 10. Poziom w osoczu będzie mierzony metodą „wysuszonych plam krwi” ze spektrometrią i „tandemowo-masową” chromatografią cieczową 11 w Laboratorium Chemii Klinicznej i Farmakologii Szpitala Pediatrycznego im. A. Meyera we Florencji. Próbki krwi będą pobierane przez nakłucia pięty, zwykle wykonywane w celu monitorowania tych pacjentów i przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy.

W razie potrzeby resuscytacja na sali porodowej zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi AAP/AAH 12. Po przyjęciu na oddział intensywnej terapii noworodków niemowlęta, które nie wymagały VM na sali porodowej, będą wspomagane następującymi nieinwazyjnymi systemami wspomagania oddychania: nosowe ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (NCPAP), „dwupoziomowe” NCPAP (BiPAP), nosowe przerywane wentylacja wymuszona (N-IMV) przy użyciu CDP/PEEP 5-8 cmH2O. Środek powierzchniowo czynny (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Włochy) zostanie podany (200 mg/kg) zgodnie z techniką INSURE (intubacja-środek powierzchniowo czynny-ektubacja) lub LISA (podawanie mniej inwazyjnego środka powierzchniowo czynnego) niemowlętom wymagającym FiO2 >0,30 do utrzymać SpO2 90-95% i u wszystkich niemowląt, które będą wymagały MV.

MV zostanie uruchomiona w przypadku epizodów pCO2 >65 mmHg i pH 4 w ciągu 1 godziny lub >2 epizodów w ciągu 1 godziny wymagających wentylacji manualnej) i będzie prowadzona w celu utrzymania pCO2 na poziomie 55-65 mmHg i SpO2 90-95% 9 przy użyciu zsynchronizowanej VM (wentylacja wyzwalana przez pacjenta: PTV) lub kontrolowanej objętościowo VM lub wentylacji o wysokiej częstotliwości (HFV).

Zebrane dane. Dla każdego niemowlęcia zostaną odnotowane: wiek ciążowy; masa urodzeniowa; masa urodzeniowa 3 15, martwicze zapalenie jelit (NEC)

Dozwolone jednoczesne leczenie farmakologiczne. Zakwalifikowani pacjenci mogą być leczeni następującymi lekami: surfaktant, kofeina, doksapram, ibuprofen, paracetamol, indometacyna, dopamina, dobutamina, milrinon, adrenalina, diuretyki, antybiotyki, glikokortykosteroidy, immunoglobuliny, leki przeciwpadaczkowe, tlenek azotu, leki przeciwbólowe, uspokajające.

Lista uczestniczących ośrodków. Pacjenci zostaną zapisani na oddziały intensywnej terapii noworodków Szpitala Uniwersyteckiego Careggi we Florencji oraz Fundacji IRCCS - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli i Regina Elena z Mediolanu.

PUNKTY KOŃCOWE Podstawowy punkt końcowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie ocena liczby noworodków, u których podanie kofeiny dożylnie lub dojelitowo zakończy się sukcesem podczas porodu na sali porodowej w ciągu 10 minut życia.

Drugorzędowe punkty końcowe. Drugorzędowymi punktami końcowymi będzie ocena: liczby niemowląt, którym kofeina będzie skutecznie podawana drogą dożylną lub dojelitową; liczba niemowląt, u których kofeina będzie skutecznie podawana, które osiągnęły terapeutyczny zakres osocza po pierwszej dawce, potwierdzająca powodzenie podania; porównanie poziomu kofeiny we krwi uzyskanej po podaniu dożylnym i dojelitowym; częstość sukcesów w osiąganiu zakresu terapeutycznego po drugiej dawce; Częstość występowania VM w ciągu pierwszych 72 godzin życia badanych niemowląt.

ANALIZA STATYSTYCZNA Wielkość próby. Wobec braku wcześniejszych badań, które można by wykorzystać jako odniesienie, a niniejsze badanie jest studium wykonalności, arbitralnie postanowiono zbadać 20 niemowląt leczonych na sali porodowej kofeiną podawaną dożylnie i 20 niemowląt leczonych na sali porodowej kofeiną podawaną dojelitowo.

Opis i analiza danych. Charakterystyka kliniczna obu grup zostanie opisana przez obliczenie wartości średniej i odchylenia standardowego lub wskaźnika i procentu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony poprzez obliczenie odsetka przypadków, w których kofeina zostanie skutecznie podana. Podobnie oceniane będą drugorzędowe punkty końcowe, reprezentowane przez liczbę przypadków, w których terapeutyczny zakres osocza zostanie osiągnięty po pierwszej i drugiej dawce kofeiny oraz częstość VM w ciągu pierwszych 72 godzin życia. Porównanie liczby niemowląt, którym kofeina zostanie z powodzeniem podana dożylnie w porównaniu z drogą dojelitową oraz porównanie poziomu kofeiny w osoczu uzyskanego przy podaniu dożylnym i dojelitowym zostanie przeprowadzone przy użyciu testu „t” Studenta dla ciągłych zmiennych parametrycznych, Wilcoxona test sumy rang dla nieparametrycznych zmiennych ciągłych oraz test χ2 dla zmiennych kategorialnych. str