Koffeinbehandling i fødestuen (CAFROOM)

INTRODUKTION Baggrund Mekanisk ventilation (MV) er en af ​​de vigtigste risikofaktorer for udvikling af bronkopulmonal dysplasi (BPD) hos det præmature spædbarn på grund af den tidlige lungebetændelse fra volumen- og barotraumer og den sekundære 1. På trods af dette er omkring 80 % af spædbørn født med svangerskabsalder

Derfor har man i de senere år været særlig opmærksom på alle interventioner, der kunne bidrage til at reducere behovet for MV og dermed reducere risikoen for BPD. Blandt disse interventioner er den tidlige påføring af ikke-invasivt kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP), brugen af ​​vedvarende lungeinflation (SLI) og tidlig behandling med overfladeaktivt stof med INSurE (Intubation-Surfactant-Extubation) eller LISA (mindre invasiv surfaktantadministration) ) 1,4. Disse interventioner har det fælles mål at fremme lungerekruttering ved at fremme udviklingen og vedligeholdelsen af ​​alveolær residual funktionel kapacitet (CFR), forbedre pulmonal compliance, reducere vejrtrækningsarbejdet og fremme gasudveksling 1,4. Desværre er disse behandlinger ikke altid effektive, og nyere undersøgelser har vist, at CPAP i kombination eller ej med administration af overfladeaktive stoffer ikke forhindrer MV hos ca. 45-50% af de behandlede spædbørn 3; på samme måde forhindrer SLI-strategien i forbindelse med non-invasiv CPAP og med mulig administration af overfladeaktivt stof MV hos ca. 60 % af de behandlede spædbørn 5. Faktisk afhænger fejlen af ​​MV-forebyggelse i mange tilfælde ikke af sværhedsgraden af ​​RDS, hvilket også forbliver en meget vigtig faktor, men især i mild-moderate former for RDS skyldes begyndelsen af ​​tilbagevendende episoder med apnø. Derfor er det blevet foreslået at behandle meget for tidligt fødte børn med koffein på fødegangen allerede i de første min af livet. Dette lægemiddel er meget effektivt til præmature spædbørn, hvor det har vist sig at reducere hyppigheden af ​​apnø, risikoen for BPD, varigheden af ​​ikke-invasive respiratoriske støttemidler og risikoen for re-intubation 6, også hos spædbørn uden tidligere krise ved apnø 7. Faktisk stimulerer koffein spontan respiratorisk aktivitet, forbedrer lungecompliance og minutvolumen, reducerer luftvejsmodstanden og øger membranens kontraktilitet, sammen med en god sikkerhedsprofil og uden væsentlige bivirkninger ved nuværende doser 6. I et nyligt pilotstudie har Katheria et al. randomiserede 21 spædbørn med gestationsalder

Undersøgelseshypotese Den foreliggende feasibility-undersøgelse har til formål at evaluere muligheden for at administrere koffein på fødestuen intravenøst ​​og enteralt gennem en orogastrisk sonde under den postnatale stabilisering af det præmature barn. Det er foreløbigt til planlægningen af ​​et efterfølgende randomiseret kontrolleret forsøg af passende størrelse, som skal have til formål at vurdere, om koffein administreret så tidligt faktisk kan reducere risikoen for MV hos præmature spædbørn.

Undersøgelsens mål Primære formål med undersøgelsen. Det primære formål vil være evaluering af gennemførligheden af ​​administration af intravenøs eller enteral koffein til det meget præmature spædbarn på fødestuen under assistance til kardiorespiratorisk stabilisering af spædbarnet.

Undersøgelsens sekundære mål. De sekundære mål vil være at sammenligne gennemførligheden af ​​at administrere koffein intravenøst ​​vs. enteral og evaluering af behovet for MV hos behandlede spædbørn.

MATERIALER OG METODER Patienter. Undersøgelsen vil blive udført på 2 neonatale intensivafdelinger på tredje niveau efter godkendelse af lokale etiske udvalg.

Inklusionskriterier. Når først skriftligt informeret samtykke fra forældrene eller værger er indhentet, har medfødte spædbørn i 25+0-29+6 ugers svangerskabsalder høj risiko for at udvikle "respiratory distress syndrome" (RDS), som ikke kræver MV i fødestue, vil blive optaget på studiet.

Eksklusionskriterier. Eksklusionskriterier vil være: moderens forbrug af koffein før fødslen (> 2 kopper kaffe i de 6 timer før fødslen), større medfødte misdannelser, kromosomale syndromer, føtal hydrops og arvelige stofskiftesygdomme.

Design af undersøgelsen. Spædbørn vil blive randomiseret elektronisk til at modtage 20 mg/kg (1 ml=20 mg) koffeincitrat (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italien) intravenøst ​​via navlestrengen eller enteralt gennem en orogastrisk sonde inden for 10 min fødsel.

Intravenøs administration kan finde sted via et navlestrengsvenekateter eller en "sommerfugl"-nål indsat i navlestrengen. Bolus af koffein vil blive efterfulgt af administration af en 2 ml "skylning" af saltvand både i tilfælde af administration ad venøs og enteral vej. Succeser og fiaskoer i administrationen med de to forskellige metoder vil blive registreret.

Niveauet af plasmakoffeinkoncentrationen vil blive målt 60+15 minutter efter administrationen for at evaluere dets top og 60+15 minutter før administrationen af ​​den anden dosis (5 mg/kg/dag i.v.), som gives efter indlæggelse i neonatal intensiv plejeafdeling 10. Plasmaniveauet vil blive målt ved hjælp af metoden "tørrede blodpletter" med spektrometri og "tandem-masse" væskekromatografi 11 i Laboratory of Clinical Chemistry and Pharmacology på A. Meyer Pediatric Hospital i Firenze. Blodprøver vil blive indsamlet med hælpunkteringer, der almindeligvis udføres til overvågning af disse patienter, og opbevares ved -80°C indtil analyse.

Om nødvendigt vil genoplivning på fødestuen blive udført efter retningslinjerne i AAP/AAH 12. Efter indlæggelse på neonatal intensiv vil spædbørn, der ikke har krævet VM på fødestuen, blive assisteret med følgende ikke-invasive respirationsstøtter: nasal kontinuerligt positivt luftvejstryk (NCPAP), "bi-level" NCPAP (BiPAP), nasal intermitterende obligatorisk ventilation (N-IMV) ved brug af en CDP/PEEP på 5-8 cmH2O. Surfactant (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italien) vil blive givet (200 mg/kg) i henhold til INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) eller LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration) teknikken til spædbørn, der kræver FiO2 >0,30 til opretholde en SpO2 90-95% og hos alle spædbørn, der får brug for MV.

MV vil blive startet i tilfælde af pCO2 >65 mmHg og pH 4 episoder om 1 time eller > 2 episoder på 1 time, der kræver manuel ventilation), og vil blive udført med det formål at opretholde en pCO2 på 55-65 mmHg og en SpO2 på 90-95 % 9, ved brug af synkroniseret VM (patientudløst ventilation: PTV), eller den volumenkontrollerede VM eller højfrekvent ventilation (HFV).

Indsamlede data. For hvert spædbarn vil der blive registreret: gestationsalder; fødselsvægt; fødselsvægt 3 15, nekrotiserende enterocolitis (NEC)

Tilladte samtidige farmakologiske behandlinger. De tilmeldte patienter kan behandles med følgende lægemidler: overfladeaktivt stof, koffein, doxapram, ibuprofen, paracetamol, indomethacin, dopamin, dobutamin, milrinon, adrenalin, diuretika, antibiotika, glukokortikoider, immunglobuliner, antiepileptika, nitrogenoxid, smertestillende midler.

Liste over deltagende centre. Patienter vil blive indskrevet på neonatale intensivafdelinger på Careggi University Hospital i Firenze og IRCCS Foundation - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli og Regina Elena fra Milano.

ENDPOINTS Primært endepunkt. Det primære endepunkt vil være evalueringen af ​​antallet af spædbørn, hvor administrationen af ​​koffein intravenøst ​​eller enteralt vil finde sted på fødegangen inden for 10 minutter efter livet.

Sekundære endepunkter. Sekundære endepunkter vil være evalueringen af: antallet af spædbørn, hvor koffein med succes vil blive administreret intravenøst ​​kontra enteral vej; antallet af spædbørn, hvor koffein vil blive administreret med succes, som nåede det terapeutiske plasmatiske område den første dosis, hvilket bekræfter administrationens succes; sammenligning af koffein i blodet opnået ved intravenøs og enteral administration; hyppigheden af ​​succes med at nå det terapeutiske område efter den anden dosis; hyppigheden af ​​VM inden for de første 72 timer af livet hos undersøgte spædbørn.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelse. I mangel af tidligere undersøgelser til brug som reference, og denne undersøgelse er en gennemførlighedsundersøgelse, blev det besluttet vilkårligt at undersøge 20 spædbørn behandlet på fødestuen med koffein indgivet intravenøst ​​og 20 spædbørn behandlet på fødestuen med koffein indgivet enteralt.

Beskrivelse og analyse af data. De kliniske karakteristika for de to grupper vil blive beskrevet ved at beregne middelværdien og standardafvigelsen eller raten og procentdelen.

Det primære endepunkt vil blive evalueret ved at beregne procentdelen af ​​tilfælde, hvor koffein vil blive administreret med succes. Tilsvarende vil de sekundære endepunkter, repræsenteret ved antallet af tilfælde, hvor det terapeutiske plasmatiske område nås efter den første og anden dosis koffein og frekvensen af ​​VM inden for de første 72 timer af livet, blive evalueret. Sammenligningen mellem antallet af spædbørn, hvor koffein med succes vil blive administreret intravenøst ​​versus den enterale vej, og sammenligningen mellem koffeinplasmaniveauet opnået ved intravenøs og enteral administration vil blive udført ved hjælp af Student "t" testen for kontinuerlige parametriske variabler, Wilcoxon rangsumtest for ikke-parametriske kontinuerte variable og χ2-testen for kategoriske variable. A s