Koffeinbehandlung im Kreißsaal (CAFROOM)

EINFÜHRUNG Hintergrund Die mechanische Beatmung (MV) ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) bei Frühgeborenen, aufgrund der frühen Lungenentzündung durch Volumen- und Barotrauma und der sekundären 1. Trotzdem werden rund 80 % der Säuglinge im Gestationsalter geboren

Daher wurde in den letzten Jahren allen Interventionen besondere Aufmerksamkeit geschenkt, die dazu beitragen könnten, die Notwendigkeit einer MV zu reduzieren und somit das BPD-Risiko zu verringern. Zu diesen Interventionen gehören die frühzeitige Anwendung von nicht-invasivem kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP), die Verwendung von anhaltender Lungeninflation (SLI) und die frühzeitige Behandlung mit Surfactant mit INSurE (Intubation-Surfactant-Extubation) oder LISA (weniger invasive Surfactant-Verabreichung). ) 1,4. Diese Interventionen haben das gemeinsame Ziel, die Lungenrekrutierung zu fördern, indem sie die Entwicklung und Aufrechterhaltung der alveolären Restfunktionskapazität (CFR) fördern, die pulmonale Compliance verbessern, die Atemarbeit reduzieren und den Gasaustausch begünstigen 1,4. Leider sind diese Behandlungen nicht immer wirksam und neuere Studien haben gezeigt, dass CPAP in Kombination mit oder ohne Surfactant-Verabreichung bei etwa 45-50 % der behandelten Säuglinge keine MV verhindern kann 3; in ähnlicher Weise kann die SLI-Strategie in Verbindung mit nicht-invasivem CPAP und der möglichen Verabreichung von Surfactant bei etwa 60 % der behandelten Säuglinge keine MV verhindern 5. Tatsächlich hängt das Versagen der MV-Prävention in vielen Fällen nicht vom Schweregrad des RDS ab, der ebenfalls ein sehr wichtiger Faktor bleibt, aber insbesondere bei leichten bis mittelschweren Formen des RDS auf das Einsetzen rezidivierender Apnoe-Episoden zurückzuführen ist. Daher wurde vorgeschlagen, sehr frühgeborene Kinder bereits in den ersten Lebensminuten im Kreißsaal mit Koffein zu behandeln. Dieses Medikament ist sehr wirksam bei Frühgeborenen, bei denen gezeigt wurde, dass es die Häufigkeit von Apnoe, das BPD-Risiko, die Dauer nicht-invasiver Atemunterstützung und das Risiko einer erneuten Intubation verringert 6, auch bei Säuglingen ohne vorherige Behandlung Apnoe-Krise 7. Tatsächlich stimuliert Koffein die spontane Atmungsaktivität, verbessert die Lungencompliance und das Atemminutenvolumen, reduziert den Atemwegswiderstand und erhöht die Zwerchfellkontraktilität, zusammen mit einem guten Sicherheitsprofil und ohne signifikante Nebenwirkungen bei den derzeitigen Dosen 6. In einer kürzlich durchgeführten Pilotstudie haben Katheria et al. randomisierte 21 Säuglinge im Gestationsalter

Studienhypothese Ziel der vorliegenden Machbarkeitsstudie ist es, die Möglichkeit zu evaluieren, Koffein im Kreißsaal intravenös und enteral über eine Magensonde während der postnatalen Stabilisierung des Frühgeborenen zu verabreichen. Es ist eine Vorstufe zur Planung einer nachfolgenden randomisierten kontrollierten Studie von angemessenem Umfang, die darauf abzielen wird zu beurteilen, ob Koffein, das so früh verabreicht wird, tatsächlich das Risiko einer MV bei Frühgeborenen verringern kann.

Ziele der Studie Primäre Ziele der Studie. Das primäre Ziel wird die Bewertung der Durchführbarkeit der Verabreichung von intravenösem oder enteralem Koffein bei sehr frühgeborenen Säuglingen im Kreißsaal während der Assistenz zur kardiorespiratorischen Stabilisierung des Säuglings sein.

Sekundäre Ziele der Studie. Die sekundären Ziele sind der Vergleich der Durchführbarkeit der Verabreichung von Koffein intravenös vs. enteral und die Bewertung der Notwendigkeit einer MV bei behandelten Säuglingen.

MATERIALIEN UND METHODEN Patienten. Die Studie wird nach Genehmigung durch lokale Ethikkommissionen auf 2 Neugeborenen-Intensivstationen der dritten Ebene durchgeführt.

Einschlusskriterien. Nach Einholung der schriftlichen Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten können Neugeborene im Gestationsalter von 25+0–29+6 Wochen mit hohem Risiko, ein „Atemnotsyndrom“ (RDS) zu entwickeln, die keine MV benötigen, in der Kreißsaal, werden in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien. Ausschlusskriterien werden sein: Koffeinkonsum der Mutter vor der Geburt (> 2 Tassen Kaffee in den 6 Stunden vor der Geburt), schwere angeborene Fehlbildungen, Chromosomensyndrome, Hydrops fetal und erbliche Stoffwechselstörungen.

Design der Studie. Säuglinge werden elektronisch randomisiert und erhalten 20 mg/kg (1 ml = 20 mg) Koffeincitrat (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italien) intravenös, über die Nabelvene oder enteral über eine Magensonde innerhalb von 10 Minute der Geburt.

Die intravenöse Verabreichung kann über einen Nabelvenenkatheter oder eine in die Nabelvene eingeführte "Butterfly"-Nadel erfolgen. Auf den Koffein-Bolus folgt die Verabreichung von 2 ml „Spülung“ Kochsalzlösung, sowohl im Fall der Verabreichung auf venösem als auch enteralem Weg. Erfolge und Misserfolge der Administration mit den beiden unterschiedlichen Methoden werden festgehalten.

Die Höhe der Plasmakoffeinkonzentration wird 60 + 15 min nach der Verabreichung gemessen, um ihren Höhepunkt zu bewerten, und 60 + 15 min vor der Verabreichung der zweiten Dosis (5 mg/kg/Tag i.v.), die nach der Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation verabreicht wird Pflegestation 10. Der Plasmaspiegel wird im Labor für Klinische Chemie und Pharmakologie des A. Meyer-Kinderkrankenhauses Florenz nach der Methode der „getrockneten Blutflecken“ mit Spektrometrie und „Tandem-Massen“-Flüssigkeitschromatographie 11 gemessen. Blutproben werden mit Fersenpunktionen entnommen, die üblicherweise zur Überwachung dieser Patienten durchgeführt werden, und bis zur Analyse bei -80 °C gelagert.

Falls erforderlich, wird die Reanimation im Kreißsaal nach den Richtlinien der AAP/AAH 12 durchgeführt. Nach der Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation werden Säuglinge, die keine VM im Kreißsaal benötigt haben, mit den folgenden nicht-invasiven Atemunterstützungen unterstützt: nasaler kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (NCPAP), „Bi-Level“-NCPAP (BiPAP), nasal intermittierend mandatorische Beatmung (N-IMV) mit einem CDP/PEEP von 5-8 cmH2O. Surfactant (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italien) wird (200 mg/kg) gemäß der INSURE- (Intubation-SURfactant-Extubation) oder LISA-Technik (Less-Invasive-Surfactant-Administration) an Säuglinge verabreicht, die einen FiO2 > 0,30 bis benötigen Aufrechterhaltung eines SpO2 von 90-95 % und bei allen Säuglingen, die eine MV benötigen.

MV wird bei pCO2 > 65 mmHg und pH 4 Episoden in 1 Stunde oder > 2 Episoden in 1 Stunde, die eine manuelle Beatmung erfordern, begonnen und wird mit dem Ziel durchgeführt, einen pCO2 von 55-65 mmHg und einen SpO2 aufrechtzuerhalten von 90-95 % 9, unter Verwendung von synchronisierter VM (patientengetriggerte Beatmung: PTV) oder der volumengesteuerten VM oder Hochfrequenzbeatmung (HFV).

Gesammelte Daten. Für jedes Kind wird aufgezeichnet: Gestationsalter; Geburtsgewicht; Geburtsgewicht 3 15, nekrotisierende Enterokolitis (NEC)

Zulässige pharmakologische Begleitbehandlungen. Die eingeschriebenen Patienten können mit folgenden Medikamenten behandelt werden: Surfactant, Koffein, Doxapram, Ibuprofen, Paracetamol, Indomethacin, Dopamin, Dobutamin, Milrinon, Adrenalin, Diuretika, Antibiotika, Glucocorticoide, Immunglobuline, Antiepileptika, Stickstoffmonoxid, Analgetika, Beruhigungsmittel.

Liste der teilnehmenden Zentren. Die Patienten werden auf den Neugeborenen-Intensivstationen des Universitätskrankenhauses Careggi in Florenz und der IRCCS-Stiftung – Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli und Regina Elena aus Mailand – aufgenommen.

ENDPUNKTE Primärer Endpunkt. Der primäre Endpunkt wird die Bewertung der Anzahl der Säuglinge sein, bei denen die intravenöse oder enterale Verabreichung von Koffein im Kreißsaal innerhalb von 10 Minuten nach dem Leben erfolgreich erfolgt.

Sekundäre Endpunkte. Sekundäre Endpunkte sind die Bewertung von: Anzahl der Säuglinge, bei denen Koffein erfolgreich intravenös oder enteral verabreicht wird; Anzahl der Säuglinge, denen Koffein erfolgreich verabreicht wird, die bei der ersten Dosis den therapeutischen plasmatischen Bereich erreicht haben, was den Erfolg der Verabreichung bestätigt; Vergleich des Coffein-Blutspiegels, der bei intravenöser und enteraler Verabreichung erhalten wurde; Häufigkeit der Erfolge beim Erreichen des therapeutischen Bereichs nach der zweiten Dosis; Häufigkeit von VM innerhalb der ersten 72 Lebensstunden bei untersuchten Säuglingen.

STATISTISCHE ANALYSE Stichprobenumfang. In Ermangelung früherer Referenzstudien und da es sich bei dieser Studie um eine Machbarkeitsstudie handelt, wurde willkürlich entschieden, 20 Säuglinge, die im Kreißsaal mit intravenös verabreichtem Koffein behandelt wurden, und 20 Säuglinge, die im Kreißsaal mit enteral verabreichtem Koffein behandelt wurden, zu untersuchen.

Beschreibung und Analyse von Daten. Die klinischen Charakteristika der beiden Gruppen werden durch Berechnung des Mittelwerts und der Standardabweichung oder der Rate und des Prozentsatzes beschrieben.

Der primäre Endpunkt wird bewertet, indem der Prozentsatz der Fälle berechnet wird, in denen Koffein erfolgreich verabreicht wird. Ebenso werden die sekundären Endpunkte, dargestellt durch die Anzahl der Fälle, in denen der therapeutische plasmatische Bereich nach der ersten und der zweiten Koffeindosis erreicht wird, und die Häufigkeit von VM innerhalb der ersten 72 Lebensstunden bewertet. Der Vergleich zwischen der Anzahl der Säuglinge, bei denen Coffein erfolgreich intravenös mit der enteralen Verabreichung verabreicht wird, und der Vergleich zwischen dem Coffein-Plasmaspiegel, der bei intravenöser und enteraler Verabreichung erhalten wird, wird unter Verwendung des Student "t"-Tests für kontinuierliche parametrische Variablen, dem Wilcoxon, durchgeführt Rangsummentest für nichtparametrische kontinuierliche Variablen und der χ2-Test für kategoriale Variablen. Ein p