Kofeinová léčba na porodním sále (CAFROOM)

ÚVOD Základní informace Mechanická ventilace (MV) je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů pro rozvoj bronchopulmonální dysplazie (BPD) u předčasně narozených dětí v důsledku časného plicního zánětu z objemového a barotraumatu a sekundárního 1. Navzdory tomu se asi 80 % kojenců narodí v gestačním věku

Proto byla v posledních letech věnována zvláštní pozornost všem intervencím, které by mohly pomoci snížit potřebu MV, a tím snížit riziko BPD. Mezi tyto intervence patří časná aplikace neinvazivního kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP), použití trvalé inflace plic (SLI) a včasná léčba surfaktantem pomocí INSurE (intubace-surfaktant-extubace) nebo LISA (méně invazivní podávání surfaktantu ) 1,4. Tyto intervence mají společný cíl podporovat nábor plic podporou rozvoje a udržení alveolární reziduální funkční kapacity (CFR), zlepšením plicní poddajnosti, snížením práce při dýchání a podporou výměny plynů 1,4. Bohužel tato léčba není vždy účinná a nedávné studie ukázaly, že CPAP v kombinaci nebo nekombinaci s podáváním surfaktantu nedokáže zabránit MV u přibližně 45-50 % léčených kojenců 3; podobně strategie SLI ve spojení s neinvazivní CPAP a s možným podáním surfaktantu selhává v prevenci MV u přibližně 60 % léčených kojenců 5. Selhání prevence MV ve skutečnosti v mnoha případech nezávisí na závažnosti RDS, která rovněž zůstává velmi důležitým faktorem, ale zejména u mírných až středně těžkých forem RDS je důsledkem nástupu recidivujících epizod apnoe. Proto bylo navrženo léčit velmi předčasně narozené děti kofeinem na porodním sále již v první minutě života. Tento lék je velmi účinný u předčasně narozených dětí, u kterých bylo prokázáno, že snižuje frekvenci apnoe, riziko BPD, délku trvání neinvazivní podpory dýchání a riziko opětovné intubace 6, také u kojenců bez předchozí krize apnoe 7. Kofein ve skutečnosti stimuluje spontánní dechovou aktivitu, zlepšuje poddajnost plic a minutový objem, snižuje odpor dýchacích cest a zvyšuje kontraktilitu bránice, spolu s dobrým bezpečnostním profilem a bez významných vedlejších účinků při současných dávkách 6. V nedávné pilotní studii Katheria et al. randomizovali 21 kojenců s gestačním věkem

Hypotéza studie Cílem této studie proveditelnosti je zhodnotit možnost podání kofeinu na porodním sále intravenózně a enterálně orogastrickou sondou během postnatální stabilizace předčasně narozeného dítěte. Je to předběžné plánování následné randomizované kontrolované studie přiměřené velikosti, která bude mít za cíl posoudit, zda kofein podávaný tak brzy může skutečně snížit riziko MV u předčasně narozených dětí.

Cíle studie Primární cíle studie. Primárním cílem bude zhodnocení proveditelnosti aplikace nitrožilního nebo enterálního kofeinu u velmi předčasně narozeného dítěte na porodním sále při asistenci kardiorespirační stabilizace kojence.

Sekundární cíle studia. Sekundárními cíli bude srovnání proveditelnosti podání kofeinu intravenózně vs. enterální a vyhodnocení potřeby MV u léčených kojenců.

MATERIÁLY A METODY Pacienti. Studie bude provedena na 2 jednotkách intenzivní novorozenecké intenzivní péče třetí úrovně po schválení místními etickými komisemi.

Kritéria pro zařazení. Po obdržení písemného informovaného souhlasu rodičů nebo zákonných zástupců se vrozené děti ve věku 25+0-29+6 týdnů gestačního věku s vysokým rizikem rozvoje „syndromu respirační tísně“ (RDS), které nevyžadují MV v porodním sále, bude zapsána do studia.

Kritéria vyloučení. Kritéria vyloučení budou: konzumace kofeinu matkou před porodem (> 2 šálky kávy během 6 hodin před porodem), závažné vrozené vývojové vady, chromozomální syndromy, hydrops plodu a dědičné metabolické poruchy.

Návrh studie. Kojenci budou elektronicky randomizováni tak, aby dostávali 20 mg/kg (1 ml=20 mg) kofein citrátu (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Itálie) intravenózně, přes pupeční žílu, nebo enterálně, orogastrickou sondou, do 10 min narození.

Intravenózní podání může probíhat pomocí pupečního žilního katétru nebo "motýlí" jehly zavedené do pupeční žíly. Po bolusu kofeinu bude následovat podání 2 ml "výplachu" fyziologického roztoku jak v případě podání venózní, tak enterální cestou. Úspěchy a neúspěchy administrace dvěma různými metodami budou zaznamenány.

Hladina plazmatické koncentrace kofeinu bude měřena 60+15 min po podání pro zhodnocení jeho vrcholu a 60+15 min před podáním druhé dávky (5 mg/kg/den i.v.), která bude podána po přijetí u novorozenecké intenzivní pečovatelská jednotka 10. Plazmatická hladina bude měřena metodou „dry blood spots“ se spektrometrií a „tandem-mass“ kapalinovou chromatografií 11 v Laboratoři klinické chemie a farmakologie A. Meyer Pediatric Hospital ve Florencii. Vzorky krve budou odebírány punkcemi paty běžně prováděnými pro monitorování těchto pacientů a skladovány při -80 °C až do analýzy.

V případě potřeby bude provedena resuscitace na porodním sále podle pokynů AAP/AAH 12. Po přijetí na novorozeneckou intenzivní péči bude kojencům, kteří nevyžadují VM na porodním sále, poskytována pomoc s následujícími neinvazivními respiračními podporami: nosní kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (NCPAP), „bi-level“ NCPAP (BiPAP), nosní intermitentní povinná ventilace (N-IMV) s použitím CDP/PEEP 5-8 cmH2O. Surfaktant (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Itálie) bude podáván (200 mg/kg) podle techniky INSURE (intubace-surfaktant-extubace) nebo LISA (méně invazivní-podání surfaktantu) u kojenců vyžadujících FiO2 >0,30 až udržovat SpO2 90-95 % a u všech kojenců, kteří budou potřebovat MV.

MV bude zahájena v případě epizod pCO2 >65 mmHg a pH 4 za 1 hodinu nebo > 2 epizod za 1 hodinu vyžadujících manuální ventilaci) a bude prováděna s cílem udržet pCO2 55-65 mmHg a SpO2 90-95 % 9 pomocí synchronizované VM (ventilace spouštěná pacientem: PTV) nebo objemově řízené VM nebo vysokofrekvenční ventilace (HFV).

Shromážděná data. U každého kojence bude zaznamenáno: gestační věk; váha při narození; porodní váha 3 15, nekrotizující enterokolitida (NEC)

Povolená souběžná farmakologická léčba. Zařazení pacienti mohou být léčeni těmito léky: surfaktant, kofein, doxapram, ibuprofen, paracetamol, indomethacin, dopamin, dobutamin, milrinon, adrenalin, diuretika, antibiotika, glukokortikoidy, imunoglobuliny, antiepileptika, oxid dusnatý, analgetika.

Seznam zúčastněných center. Pacienti budou zařazeni na novorozenecké jednotky intenzivní péče ve Fakultní nemocnici Careggi ve Florencii a nadace IRCCS - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli a Regina Elena z Milána.

KONCOVÉ BODY Primární koncový bod. Primárním cílovým parametrem bude vyhodnocení počtu kojenců, u kterých dojde k úspěšné intravenózní nebo enterální aplikaci kofeinu při porodu na porodním sále do 10 minut života.

Sekundární koncové body. Sekundárními cílovými body bude hodnocení: počtu kojenců, kterým bude kofein úspěšně podán intravenózní versus enterální cestou; počet kojenců, kterým bude úspěšně podán kofein, kteří dosáhli terapeutického plazmatického rozmezí první dávky, což potvrzuje úspěšnost podání; srovnání hladiny kofeinu v krvi získané intravenózním a enterálním podáním; četnost úspěchů při dosažení terapeutického rozmezí po druhé dávce; frekvence VM během prvních 72 hodin života u studovaných kojenců.

STATISTICKÁ ANALÝZA Velikost vzorku. Vzhledem k absenci předchozích studií, které by bylo možné použít jako referenční a tato studie byla studií proveditelnosti, bylo svévolně rozhodnuto studovat 20 kojenců léčených na porodním sále kofeinem podávaným intravenózně a 20 kojenců léčených na porodním sále kofeinem podávaným enterálně.

Popis a analýza dat. Klinické charakteristiky těchto dvou skupin budou popsány výpočtem střední hodnoty a směrodatné odchylky nebo rychlosti a procenta.

Primární cílový bod bude vyhodnocen výpočtem procenta případů, ve kterých bude kofein úspěšně podán. Obdobně budou hodnoceny sekundární cílové parametry, reprezentované počtem případů, ve kterých bude dosaženo terapeutického plazmatického rozmezí po první a druhé dávce kofeinu, a frekvencí VM během prvních 72 hodin života. Porovnání mezi počtem kojenců, kterým bude kofein úspěšně podán intravenózně a enterální cestou, a srovnání mezi plazmatickou hladinou kofeinu získanou při intravenózním a enterálním podání bude provedeno pomocí Studentova „t“ testu pro kontinuální parametrické proměnné, Wilcoxon test pořadí součtu pro neparametrické spojité proměnné a test χ2 pro kategorické proměnné. A p