Cafeïnebehandeling in de verloskamer (CAFROOM)

INLEIDING Achtergrond Mechanische beademing (MV) is een van de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van bronchopulmonale dysplasie (BPD) bij te vroeg geboren baby's, vanwege de vroege longontsteking door volume- en barotrauma en secundaire 1. Desondanks wordt ongeveer 80% van de baby's geboren met zwangerschapsduur

Daarom is er de afgelopen jaren bijzondere aandacht besteed aan alle interventies die kunnen helpen de behoefte aan MV te verminderen, waardoor het risico op BPS wordt verkleind. Van deze interventies zijn de vroege toepassing van niet-invasieve continue positieve luchtwegdruk (CPAP), het gebruik van aanhoudende longinflatie (SLI) en vroege behandeling met surfactant met INSurE (Intubation-Surfactant-Extubation) of LISA (minder invasieve toediening van surfactant). ) 1,4. Deze interventies hebben als gemeenschappelijke doelstelling het bevorderen van de rekrutering van de longen door de ontwikkeling en instandhouding van de alveolaire residuele functionele capaciteit (CFR) te bevorderen, de pulmonale compliantie te verbeteren, de ademhalingsinspanning te verminderen en de gasuitwisseling te bevorderen 1,4. Helaas zijn deze behandelingen niet altijd effectief en recente onderzoeken hebben aangetoond dat CPAP, al dan niet in combinatie met toediening van surfactanten, MV niet kan voorkomen bij ongeveer 45-50% van de behandelde baby's 3; evenzo slaagt de SLI-strategie in combinatie met niet-invasieve CPAP en met de mogelijke toediening van surfactant er niet in om MV te voorkomen bij ongeveer 60% van de behandelde baby's 5. In feite hangt het falen van MV-preventie in veel gevallen niet af van de ernst van RDS, wat ook een zeer belangrijke factor blijft, maar vooral bij milde tot matige vormen van RDS is het te wijten aan het begin van recidiverende episoden van apneu. Daarom is voorgesteld om zeer premature baby's al in de eerste levensminuten in de verloskamer met cafeïne te behandelen. Dit medicijn is zeer effectief bij te vroeg geboren baby's bij wie is aangetoond dat het de frequentie van apneu, het risico op BPS, de duur van niet-invasieve ademhalingsondersteuning en het risico op herintubatie vermindert 6, ook bij baby's zonder eerdere crisis van apneu 7. Cafeïne stimuleert in feite de spontane ademhalingsactiviteit, verbetert de longcompliantie en het minieme volume, vermindert de luchtwegweerstand en verhoogt de contractiliteit van het middenrif, samen met een goed veiligheidsprofiel en zonder significante bijwerkingen bij de huidige doses 6. In een recente pilotstudie hebben Katheria et al. gerandomiseerde 21 baby's met zwangerschapsduur

Onderzoekshypothese Het huidige haalbaarheidsonderzoek heeft tot doel de mogelijkheid te evalueren van het intraveneus en enteraal toedienen van cafeïne in de verloskamer via een orogastrische sonde tijdens de postnatale stabilisatie van de premature baby. Het is een voorbereiding op de planning van een volgende gerandomiseerde gecontroleerde studie van voldoende omvang, die tot doel zal hebben om te beoordelen of zo vroeg toegediende cafeïne het risico op MV bij te vroeg geboren baby's daadwerkelijk kan verminderen.

Doelstellingen van het onderzoek Primaire doelstellingen van het onderzoek. Het primaire doel zal de evaluatie zijn van de haalbaarheid van de toediening van intraveneuze of enterale cafeïne aan de zeer premature baby in de verloskamer tijdens assistentie voor cardiorespiratoire stabilisatie van de baby.

Secundaire doelstellingen van de studie. De secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van de haalbaarheid van intraveneuze toediening van cafeïne versus enterale toediening en evaluatie van de behoefte aan MV bij behandelde zuigelingen.

MATERIALEN EN METHODEN Patiënten. De studie zal worden uitgevoerd in 2 neonatale intensive care-afdelingen van het derde niveau na goedkeuring door lokale ethische commissies.

Inclusiecriteria. Zodra de schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders of wettelijke voogden is verkregen, mogen aangeboren baby's met een zwangerschapsduur van 25+0-29+6 weken met een hoog risico op het ontwikkelen van "respiratory distress syndrome" (RDS), die geen MV nodig hebben in de verloskamer, wordt ingeschreven in het onderzoek.

Uitsluitingscriteria. Uitsluitingscriteria zijn: maternale consumptie van cafeïne voor de bevalling (> 2 kopjes koffie in de 6 uur voor de geboorte), ernstige aangeboren misvormingen, chromosomale syndromen, foetale hydrops en erfelijke stofwisselingsstoornissen.

Ontwerp van de studie. Baby's worden elektronisch gerandomiseerd om 20 mg / kg (1 ml = 20 mg) cafeïnecitraat (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italië) intraveneus, via de navelstrengader of enteraal, via een orogastrische buis, binnen 10 min geboorte.

Intraveneuze toediening kan plaatsvinden via een navelstrengveneuze katheter of een "vlindernaald" die in de navelstrengader wordt ingebracht. De bolus cafeïne wordt gevolgd door de toediening van 2 ml zoutoplossing, zowel bij toediening via de veneuze als via de enterale weg. Successen en mislukkingen van de administratie met de twee verschillende methoden worden geregistreerd.

Het niveau van de plasmacafeïneconcentratie zal 60+15 min na de toediening worden gemeten om de piek te evalueren en 60+15 min vóór de toediening van de tweede dosis (5 mg/kg/dag i.v.) die zal worden gegeven na opname op de neonatale intensieve zorgeenheid 10. Het plasmaniveau zal worden gemeten met behulp van de "dried blood spots"-methode met spectrometrie en "tandem-massa"-vloeistofchromatografie 11 in het Laboratorium voor Klinische Chemie en Farmacologie van het A. Meyer Pediatric Hospital in Florence. Bloedmonsters zullen worden verzameld met hielpuncties die gewoonlijk worden uitgevoerd voor het monitoren van deze patiënten en worden bewaard bij -80°C tot analyse.

Indien nodig vindt reanimatie in de verloskamer plaats volgens de richtlijnen van de AAP/AAH 12. Na opname op de neonatale intensive care zullen baby's die geen VM in de verloskamer nodig hebben, worden bijgestaan ​​met de volgende niet-invasieve ademhalingsondersteuningen: nasale continue positieve luchtwegdruk (NCPAP), "bi-level" NCPAP (BiPAP), nasale intermitterende verplichte ventilatie (N-IMV) met een CDP/PEEP van 5-8 cmH2O. Surfactant (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italië) zal worden gegeven (200 mg/kg) volgens de INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) of LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration) techniek bij zuigelingen die FiO2 >0,30 tot behoud een SpO2 van 90-95% en bij alle baby's die MV nodig hebben.

MV wordt gestart in het geval van pCO2 >65 mmHg en pH 4 episodes in 1 uur of > 2 episodes in 1 uur waarbij handmatige beademing nodig is), en wordt uitgevoerd met als doel een pCO2 van 55-65 mmHg en een SpO2 te handhaven van 90-95% 9, gebruikmakend van gesynchroniseerde VM (patiëntgetriggerde beademing: PTV), of de volumegestuurde VM, of hoogfrequente beademing (HFV).

Verzamelde gegevens. Voor elk kind wordt geregistreerd: zwangerschapsduur; geboortegewicht; geboortegewicht 3 15, necrotiserende enterocolitis (NEC)

Toegestane gelijktijdige farmacologische behandelingen. De ingeschreven patiënten kunnen worden behandeld met de volgende geneesmiddelen: surfactant, cafeïne, doxapram, ibuprofen, paracetamol, indomethacine, dopamine, dobutamine, milrinon, adrenaline, diuretica, antibiotica, glucocorticoïden, immunoglobulinen, anti-epileptica, stikstofmonoxide, analgetica, sedativa.

Lijst van deelnemende centra. Patiënten zullen worden ingeschreven op de neonatale intensive care-afdelingen van het Careggi Universitair Ziekenhuis van Florence en van de IRCCS Foundation - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli en Regina Elena van Milaan.

EINDPUNTEN Primair eindpunt. Het primaire eindpunt zal de evaluatie zijn van het aantal baby's bij wie de intraveneuze of enterale toediening van cafeïne met succes zal plaatsvinden in de verloskamer binnen 10 minuten van het leven.

Secundaire eindpunten. Secundaire eindpunten zijn de evaluatie van: het aantal zuigelingen bij wie cafeïne met succes zal worden toegediend via intraveneuze versus enterale weg; aantal baby's bij wie cafeïne met succes zal worden toegediend, dat bij de eerste dosis het therapeutische plasmabereik heeft bereikt, wat het succes van de toediening bevestigt; vergelijking van het cafeïnegehalte in het bloed verkregen met intraveneuze en enterale toediening; frequentie van successen bij het bereiken van het therapeutische bereik na de tweede dosis; frequentie van VM binnen de eerste 72 uur van het leven bij bestudeerde baby's.

STATISTISCHE ANALYSE Steekproefomvang. Bij gebrek aan eerdere studies om als referentie te gebruiken en omdat deze studie een haalbaarheidsstudie was, werd willekeurig besloten om 20 baby's te bestuderen die in de verloskamer werden behandeld met intraveneus toegediende cafeïne en 20 baby's die in de verloskamer werden behandeld met enteraal toegediende cafeïne.

Beschrijving en analyse van gegevens. De klinische kenmerken van de twee groepen zullen worden beschreven door de gemiddelde waarde en de standaarddeviatie of het percentage en het percentage te berekenen.

Het primaire eindpunt zal worden geëvalueerd door het percentage gevallen te berekenen waarin cafeïne met succes zal worden toegediend. Evenzo zullen de secundaire eindpunten, vertegenwoordigd door het aantal gevallen waarin het therapeutische plasmabereik wordt bereikt na de eerste en de tweede dosis cafeïne en de frequentie van VM binnen de eerste 72 levensuren, worden geëvalueerd. De vergelijking tussen het aantal baby's bij wie cafeïne met succes intraveneus wordt toegediend versus de enterale route en de vergelijking tussen het cafeïneplasmaniveau verkregen met intraveneuze en enterale toediening zal worden uitgevoerd met behulp van de Student "t" -test voor continue parametrische variabelen, de Wilcoxon rangsomtest voor niet-parametrische continue variabelen en de χ2-test voor categorische variabelen. een p