Koffeinbehandling i förlossningsrummet (CAFROOM)

INTRODUKTION Bakgrund Mekanisk ventilation (MV) är en av de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av bronkopulmonell dysplasi (BPD) hos för tidigt födda barn, på grund av den tidiga lunginflammationen från volym- och barotrauma och den sekundära 1. Trots detta, runt 80% av spädbarn som föds med graviditetsålder

Därför har man under de senaste åren ägnat särskild uppmärksamhet åt alla insatser som kan bidra till att minska behovet av MV och därmed minska risken för BPD. Bland dessa interventioner, tidig applicering av icke-invasivt kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP), användning av ihållande lunginflation (SLI) och tidig behandling med surfaktant med INSurE (Intubation-Surfactant-Extubation) eller LISA (mindre invasiv surfaktantadministrering) ) 1,4. Dessa interventioner har det gemensamma målet att främja lungrekrytering genom att främja utvecklingen och underhållet av alveolär residual funktionell kapacitet (CFR), förbättra pulmonell följsamhet, minska andningsarbetet och gynna gasutbyte 1,4. Tyvärr är dessa behandlingar inte alltid effektiva och nyare studier har visat att CPAP i kombination eller inte med administrering av ytaktiva ämnen misslyckas med att förhindra MV hos cirka 45-50 % av behandlade spädbarn 3; på samma sätt misslyckas SLI-strategin i samband med icke-invasiv CPAP och med eventuell administrering av ytaktivt medel att förhindra MV hos cirka 60 % av de behandlade spädbarnen 5. Faktum är att i många fall är misslyckandet med MV-prevention inte beroende av svårighetsgraden av RDS, vilket också förblir en mycket viktig faktor, men speciellt i milda-måttliga former av RDS beror på uppkomsten av återfallande episoder av apné. Därför har det föreslagits att behandla mycket för tidigt födda barn med koffein i förlossningsrummet redan under de första minuterna av livet. Detta läkemedel är mycket effektivt hos prematura spädbarn hos vilka det har visat sig minska frekvensen av apné, risken för BPD, varaktigheten av icke-invasiva andningsstöd och risken för återintubation 6, även hos spädbarn utan tidigare apnékris 7. Faktum är att koffein stimulerar spontan andningsaktivitet, förbättrar lungkompliance och minutvolym, minskar luftvägsmotståndet och ökar diafragmans kontraktilitet, tillsammans med en bra säkerhetsprofil och utan betydande biverkningar vid nuvarande doser 6. I en nyligen genomförd pilotstudie, Katheria et al. randomiserade 21 spädbarn med graviditetsålder

Studiehypotes Föreliggande genomförbarhetsstudie syftar till att utvärdera möjligheten att administrera koffein i förlossningsrummet intravenöst och enteralt genom en orogastrisk sond under postnatal stabilisering av det prematura barnet. Det är preliminärt för planeringen av en efterföljande randomiserad kontrollerad studie av adekvat storlek, som kommer att syfta till att bedöma om koffein administrerat så tidigt faktiskt kan minska risken för MV hos prematura spädbarn.

Studiens mål Studiens primära mål. Det primära målet kommer att vara utvärderingen av genomförbarheten av administrering av intravenöst eller enteralt koffein till det mycket för tidigt födda barnet i förlossningsrummet under assistans för kardiorespiratorisk stabilisering av spädbarnet.

Sekundära mål med studien. De sekundära målen kommer att vara att jämföra genomförbarheten av att administrera koffein intravenöst vs. enteralt och utvärdering av behovet av MV hos behandlade spädbarn.

MATERIAL OCH METODER Patienter. Studien kommer att genomföras på två tredje nivån neonatala intensivvårdsenheter efter godkännande av lokala etiska kommittéer.

Inklusionskriterier. När ett skriftligt informerat samtycke från föräldrarna eller vårdnadshavare har erhållits, löper medfödda spädbarn i 25+0-29+6 veckors graviditetsålder hög risk att utveckla "respiratory distress syndrome" (RDS), som inte kräver MV i förlossningsrummet, kommer att skrivas in i studien.

Exklusions kriterier. Uteslutningskriterier kommer att vara: moderns konsumtion av koffein före förlossningen (> 2 koppar kaffe under 6 timmar före födseln), allvarliga medfödda missbildningar, kromosomala syndrom, fetal hydrops och ärftliga metabola störningar.

Utformning av studien. Spädbarn kommer att randomiseras elektroniskt för att få 20 mg/kg (1 mL=20 mg) koffeincitrat (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italien) intravenöst, via navelvenen, eller enteralt, genom en orogastrisk sond, inom 10 min födelse.

Intravenös administrering kan ske via en navelsträngsvenkateter eller en "fjärils"-nål som förs in i navelvenen. Bolus av koffein kommer att följas av administrering av en 2 ml "spolning" av koksaltlösning både i fallet med administrering via venös och enteral väg. Framgångar och misslyckanden för administrationen med de två olika metoderna kommer att registreras.

Nivån på plasmakoffeinkoncentrationen kommer att mätas 60+15 minuter efter administreringen för att utvärdera dess topp och 60+15 minuter före administreringen av den andra dosen (5 mg/kg/dag i.v.) som ges efter inläggning på neonatal intensiv vårdavdelning 10. Plasmanivån kommer att mätas med hjälp av metoden "torkade blodfläckar" med spektrometri och "tandem-mass" vätskekromatografi 11 i Laboratory of Clinical Chemistry and Pharmacology vid A. Meyer Pediatric Hospital i Florens. Blodprover kommer att tas med hälpunkteringar som vanligtvis utförs för att övervaka dessa patienter och förvaras vid -80°C fram till analys.

Vid behov kommer återupplivning i förlossningsrummet att utföras enligt riktlinjerna i AAP/AAH 12. Efter inläggning på neonatal intensivvård kommer spädbarn som inte har behövt VM i förlossningsrummet få hjälp med följande icke-invasiva andningsstöd: nasal kontinuerligt positivt luftvägstryck (NCPAP), "bi-level" NCPAP (BiPAP), nasal intermittent obligatorisk ventilation (N-IMV) med en CDP/PEEP på 5-8 cmH2O. Surfactant (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italien) kommer att ges (200 mg/kg) enligt INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) eller LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration) teknik till spädbarn som kräver FiO2 >0,30 till upprätthålla en SpO2 90-95% och hos alla spädbarn som kommer att behöva MV.

MV kommer att startas i fallet med pCO2 >65 mmHg och pH 4 episoder på 1 timme eller > 2 episoder på 1 timme som kräver manuell ventilation), och kommer att genomföras med syftet att upprätthålla en pCO2 på 55-65 mmHg och en SpO2 av 90-95% 9, med synkroniserad VM (patientutlöst ventilation: PTV), eller volymkontrollerad VM, eller högfrekvent ventilation (HFV).

Insamlade data. För varje spädbarn kommer att registreras: graviditetsålder; födelsevikt; födelsevikt 3 15, nekrotiserande enterokolit (NEC)

Tillåtna samtidiga farmakologiska behandlingar. De inskrivna patienterna kan behandlas med följande läkemedel: ytaktivt medel, koffein, doxapram, ibuprofen, paracetamol, indometacin, dopamin, dobutamin, milrinon, adrenalin, diuretika, antibiotika, glukokortikoider, immunglobuliner, antiepileptika, kväveoxid, smärtstillande medel, sedativa medel.

Lista över deltagande centra. Patienter kommer att skrivas in på neonatala intensivvårdsavdelningar på Careggi University Hospital i Florens och IRCCS Foundation - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli och Regina Elena från Milano.

ENDPOINTS Primär endpoint. Det primära effektmåttet kommer att vara utvärderingen av antalet spädbarn hos vilka administrering av koffein intravenöst eller enteralt kommer att ske framgångsrikt i förlossningsrummet inom 10 minuter efter livet.

Sekundära slutpunkter. Sekundära effektmått kommer att vara utvärderingen av: antalet spädbarn till vilka koffein framgångsrikt kommer att administreras intravenöst kontra enteral väg; antal spädbarn där koffein kommer att administreras framgångsrikt som nådde det terapeutiska plasmatiska intervallet den första dosen, vilket bekräftar framgången för administreringen; jämförelse av koffein i blodet erhållen med intravenös och enteral administrering; frekvens av framgångar med att nå det terapeutiska intervallet efter den andra dosen; frekvens av VM inom de första 72 timmarna av livet hos studerade spädbarn.

STATISTISK ANALYS Provstorlek. I avsaknad av tidigare studier att använda som referens och denna studie är en genomförbarhetsstudie, beslutades det godtyckligt att studera 20 spädbarn behandlade i förlossningsrummet med koffein administrerat intravenöst och 20 spädbarn behandlade i förlossningsrummet med koffein administrerat enteralt.

Beskrivning och analys av data. De kliniska egenskaperna för de två grupperna kommer att beskrivas genom att beräkna medelvärdet och standardavvikelsen eller hastigheten och procentsatsen.

Det primära effektmåttet kommer att utvärderas genom att beräkna procentandelen fall där koffein kommer att administreras framgångsrikt. På liknande sätt kommer de sekundära effektmåtten, representerade av antalet fall där det terapeutiska plasmatiska området kommer att nås efter den första och andra dosen av koffein och frekvensen av VM inom de första 72 timmarna av livet, att utvärderas. Jämförelsen mellan antalet spädbarn där koffein kommer att administreras framgångsrikt intravenöst jämfört med den enterala vägen och jämförelsen mellan koffeinplasmanivån som erhålls med intravenös och enteral administrering kommer att utföras med hjälp av Student "t"-testet för kontinuerliga parametriska variabler, Wilcoxon rangsummetest för icke-parametriska kontinuerliga variabler och χ2-testet för kategoriska variabler. A sid