Лечение кофеином в родильном зале (CAFROOM)

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) является одним из важнейших факторов риска развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных детей, обусловленной ранним воспалением легких вследствие объемной и баротравмы и вторичной 1. Несмотря на это, около 80% детей, рожденных с гестационным возрастом

Поэтому в последние годы особое внимание уделялось всем вмешательствам, которые могли бы помочь уменьшить потребность в ИВЛ, тем самым снижая риск развития БЛД. Среди этих вмешательств раннее применение неинвазивного постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP), использование устойчивой раздувания легких (SLI) и раннее лечение сурфактантом с помощью INSurE (интубация-сурфактант-экстубация) или LISA (менее инвазивное введение сурфактанта). ) 1,4. Эти вмешательства имеют общую цель: стимулировать рекрутирование легких путем содействия развитию и поддержанию альвеолярной остаточной функциональной емкости (CFR), улучшения растяжимости легких, снижения работы дыхания и улучшения газообмена 1,4. К сожалению, эти методы лечения не всегда эффективны, и недавние исследования показали, что CPAP в сочетании с введением сурфактанта или без него не может предотвратить MV примерно у 45-50% детей, получающих лечение 3; аналогичным образом стратегия SLI в сочетании с неинвазивным CPAP и возможным введением сурфактанта не может предотвратить MV примерно у 60% пролеченных детей 5. На самом деле во многих случаях неэффективность профилактики МВ не зависит от тяжести РДС, что также остается весьма важным фактором, но особенно при легко-умеренных формах РДС обусловлена ​​возникновением рецидивирующих эпизодов апноэ. Поэтому было предложено лечить глубоко недоношенных детей кофеином в родильном зале уже на первой минуте жизни. Этот препарат очень эффективен у недоношенных детей, у которых было показано, что он снижает частоту апноэ, риск БЛД, продолжительность неинвазивной респираторной поддержки и риск повторной интубации 6, а также у детей без предшествующего кризис апноэ 7. Фактически, кофеин стимулирует спонтанную дыхательную активность, улучшает податливость легких и минутный объем, снижает сопротивление дыхательных путей и увеличивает сократительную способность диафрагмы вместе с хорошим профилем безопасности и без значительных побочных эффектов в текущих дозах 6. В недавнем экспериментальном исследовании Katheria et al. рандомизированный 21 ребенок с гестационным возрастом

Гипотеза исследования Настоящее технико-экономическое обоснование направлено на оценку возможности введения кофеина в родильном зале внутривенно и энтерально через орогастральный зонд во время постнатальной стабилизации недоношенного ребенка. Это предварительная подготовка к планированию последующего рандомизированного контролируемого исследования адекватного размера, целью которого является оценка того, может ли кофеин, вводимый так рано, действительно снизить риск МВ у недоношенных детей.

Задачи исследования Основные задачи исследования. Первоочередной задачей будет оценка возможности внутривенного или энтерального введения кофеина глубоко недоношенным детям в родильном зале во время оказания помощи для кардиореспираторной стабилизации новорожденного.

Второстепенные цели исследования. Второстепенными целями будут сравнение возможности введения кофеина внутривенно и энтерально, а также оценка потребности в ИВЛ у пролеченных младенцев.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Пациенты. Исследование будет проводиться в 2 отделениях интенсивной терапии новорожденных третьего уровня после одобрения местными комитетами по этике.

Критерии включения. После получения письменного информированного согласия родителей или законных опекунов врожденные дети 25+0-29+6 недель гестационного возраста с высоким риском развития «респираторного дистресс-синдрома» (РДС), которым не требуется ИВЛ в родильный зал, будут зачислены в исследование.

Критерий исключения. Критериями исключения будут: потребление матерью кофеина перед родами (> 2 чашек кофе за 6 часов до родов), серьезные врожденные пороки развития, хромосомные синдромы, водянка плода и наследственные нарушения обмена веществ.

Дизайн исследования. Младенцы будут рандомизированы электронным способом для получения 20 мг/кг (1 мл = 20 мг) цитрата кофеина (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italy) внутривенно через пупочную вену или энтерально через орогастральный зонд в течение 10 мин рождения.

Внутривенное введение может осуществляться через пупочный венозный катетер или иглу-бабочку, введенную в пупочную вену. После болюса кофеина следует введение 2 мл «промывания» физиологического раствора как в случае введения венозным, так и энтеральным путем. Будут записаны успехи и неудачи администрирования двумя разными методами.

Уровень концентрации кофеина в плазме будет измеряться через 60+15 минут после введения для оценки его пика и за 60+15 минут до введения второй дозы (5 мг/кг/день внутривенно), которую введут после поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных. блок ухода 10. Уровень в плазме будет измеряться методом «сухих пятен крови» со спектрометрией и «тандем-массовой» жидкостной хроматографией 11 в Лаборатории клинической химии и фармакологии педиатрической больницы им. А. Мейера во Флоренции. Образцы крови будут собираться с помощью проколов пятки, обычно выполняемых для наблюдения за этими пациентами, и храниться при температуре -80 ° C до анализа.

При необходимости реанимация в родильном зале будет проводиться в соответствии с рекомендациями AAP/AAH 12. После поступления в отделение реанимации новорожденных новорожденным, которым не потребовалась ВМ в родильном зале, будут оказаны следующие неинвазивные респираторные средства поддержки: назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях (NCPAP), «двухуровневое» NCPAP (BiPAP), назальное прерывистое принудительная вентиляция легких (N-IMV) с использованием CDP/PEEP 5–8 см H2O. Сурфактант (Куросурф®, Кьези, Парма, Италия) будет вводиться (200 мг/кг) в соответствии с методикой INSURE (интубация-сурфактант-экстубация) или LISA (менее инвазивное введение сурфактанта) у младенцев, нуждающихся в FiO2>0,30 до поддерживать SpO2 на уровне 90-95% и у всех младенцев, которым потребуется ИВЛ.

ИВЛ будет начата в случае pCO2 > 65 мм рт. 90-95% 9, с использованием синхронизированной ВМ (вентиляция, инициируемая пациентом: PTV), или ВМ с регулируемым объемом, или высокочастотная вентиляция (HFV).

Собранные данные. Для каждого младенца будут записаны: гестационный возраст; вес при рождении; масса тела при рождении 3 15, некротизирующий энтероколит (НЭК)

Разрешены сопутствующие фармакологические методы лечения. Лечение включенных пациентов возможно следующими препаратами: сурфактант, кофеин, доксапрам, ибупрофен, парацетамол, индометацин, дофамин, добутамин, милринон, адреналин, диуретики, антибиотики, глюкокортикоиды, иммуноглобулины, противоэпилептические средства, оксид азота, анальгетики, седативные средства.

Список участвующих центров. Пациенты будут госпитализированы в отделения интенсивной терапии новорожденных Университетской больницы Кареджи во Флоренции и Фонда IRCCS — Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli и Regina Elena в Милане.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ Первичная конечная точка. Первичной конечной точкой будет оценка числа младенцев, у которых введение кофеина внутривенно или энтерально будет успешным при родах в родильном зале в течение 10 минут жизни.

Вторичные конечные точки. Вторичными конечными точками будет оценка: числа младенцев, которым кофеин будет успешно вводиться внутривенно по сравнению с энтеральным путем; число младенцев, которым будет успешно введен кофеин, достигших терапевтического уровня в плазме после первой дозы, что подтверждает успех введения; сравнение уровня кофеина в крови, полученного при внутривенном и энтеральном введении; частота успехов в достижении терапевтического диапазона после второй дозы; частота ВМ в первые 72 часа жизни у исследованных детей.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Объем выборки. Ввиду отсутствия предыдущих исследований, которые можно было бы использовать в качестве эталона, и это исследование было технико-экономическим обоснованием, было произвольно решено изучить 20 младенцев, которых лечили в родильном зале кофеином, вводимым внутривенно, и 20 младенцев, которых лечили в родильном зале кофеином, вводимым энтерально.

Описание и анализ данных. Клинические характеристики двух групп будут описаны путем расчета среднего значения и стандартного отклонения или частоты и процента.

Первичная конечная точка будет оцениваться путем расчета процента случаев, в которых кофеин будет успешно введен. Аналогичным образом будут оцениваться вторичные конечные точки, представленные количеством случаев, в которых терапевтический плазматический диапазон будет достигнут после первой и второй дозы кофеина, и частотой ВМ в течение первых 72 часов жизни. Сравнение количества детей, у которых кофеин будет успешно введен внутривенно по сравнению с энтеральным путем, и сравнение уровня кофеина в плазме, полученного при внутривенном и энтеральном введении, будет выполняться с использованием t-критерия Стьюдента для непрерывных параметрических переменных, критерия Уилкоксона. критерий суммы рангов для непараметрических непрерывных переменных и критерий χ2 для категориальных переменных. А р