Trattamento alla caffeina in sala parto (CAFROOM)

INTRODUZIONE Background La ventilazione meccanica (MV) è uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo della displasia broncopolmonare (BPD) nel neonato pretermine, a causa dell'infiammazione polmonare precoce da traumi volumetrici e baro e secondari. Nonostante ciò, circa l'80% dei bambini nasce in età gestazionale

Pertanto, negli ultimi anni è stata prestata particolare attenzione a tutti gli interventi che potrebbero contribuire a ridurre il bisogno di MV, riducendo così il rischio di BPD. Tra questi interventi, l'applicazione precoce della pressione positiva continua non invasiva delle vie aeree (CPAP), l'uso dell'insufflazione polmonare sostenuta (SLI) e il trattamento precoce con surfattante con INSurE (Intubation- Surfactant-Extubation) o LISA (somministrazione meno invasiva di surfattante ) 1,4. Questi interventi hanno l'obiettivo comune di favorire il reclutamento polmonare promuovendo lo sviluppo e il mantenimento della capacità funzionale residua alveolare (CFR), migliorando la compliance polmonare, riducendo il lavoro respiratorio e favorendo lo scambio gassoso1,4. Sfortunatamente, questi trattamenti non sono sempre efficaci e studi recenti hanno dimostrato che la CPAP in combinazione o meno con la somministrazione di surfattante non riesce a prevenire la MV in circa il 45-50% dei neonati trattati 3; analogamente la strategia SLI in associazione con CPAP non invasiva e con l'eventuale somministrazione di surfattante non riesce a prevenire la MV in circa il 60% dei neonati trattati 5. Infatti in molti casi il fallimento della prevenzione della MV non dipende dalla gravità della RDS, che rimane anch'essa un fattore molto importante, ma soprattutto nelle forme lievi-moderate di RDS è dovuto all'insorgenza di episodi recidivanti di apnee. Pertanto, è stato proposto di trattare i neonati molto pretermine con caffeina in sala parto già nel primo minuto di vita. Questo farmaco è molto efficace nel neonato pretermine in cui è stato dimostrato che riduce la frequenza delle apnee, il rischio di BPD, la durata dei supporti respiratori non invasivi e il rischio di reintubazione 6, anche nei neonati senza precedenti crisi di apnea 7. Infatti la caffeina stimola l'attività respiratoria spontanea, migliora la compliance polmonare e il volume minuto, riduce la resistenza delle vie aeree e aumenta la contrattilità del diaframma, unitamente ad un buon profilo di sicurezza e senza effetti collaterali significativi alle dosi attuali 6. In un recente studio pilota, Katheria et al. randomizzati 21 neonati con età gestazionale

Ipotesi di studio Il presente studio di fattibilità mira a valutare la possibilità di somministrare caffeina in sala parto per via endovenosa ed enterale attraverso un sondino orogastrico durante la stabilizzazione postnatale del neonato prematuro. È preliminare alla pianificazione di un successivo studio controllato randomizzato di dimensioni adeguate, che mirerà a valutare se la caffeina somministrata così presto possa effettivamente ridurre il rischio di MV nei neonati prematuri.

Obiettivi dello studio Obiettivi primari dello studio. L'obiettivo primario sarà la valutazione della fattibilità della somministrazione di caffeina per via endovenosa o enterale nel neonato prematuro in sala parto durante l'assistenza alla stabilizzazione cardiorespiratoria del neonato.

Obiettivi secondari dello studio. Gli obiettivi secondari saranno confrontare la fattibilità della somministrazione di caffeina per via endovenosa rispetto a quella enterale e la valutazione della necessità di MV nei neonati trattati.

MATERIALI E METODI Pazienti. Lo studio sarà condotto in 2 Unità di Terapia Intensiva Neonatale di Terzo Livello previa approvazione dei comitati etici locali.

Criterio di inclusione. Una volta ottenuto il consenso informato scritto dei genitori o dei tutori legali, i neonati di 25+0-29+6 settimane di età gestazionale ad alto rischio di sviluppare la "sindrome da distress respiratorio" (RDS), che non necessitano di MV nel sala parto, saranno iscritti allo studio.

Criteri di esclusione. Criteri di esclusione saranno: consumo materno di caffeina prima del parto (> 2 tazzine di caffè nelle 6 ore prima della nascita), malformazioni congenite maggiori, sindromi cromosomiche, idrope fetale e disordini metabolici ereditari.

Progettazione dello studio. I neonati saranno randomizzati elettronicamente per ricevere 20 mg/kg (1 mL=20 mg) di caffeina citrato (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia) per via endovenosa, attraverso la vena ombelicale, o per via enterale, attraverso un tubo orogastrico, entro 10 min di nascita.

La somministrazione endovenosa può avvenire tramite un catetere venoso ombelicale o un ago "a farfalla" inserito nella vena ombelicale. Il bolo di caffeina sarà seguito dalla somministrazione di un "flush" di 2 mL di soluzione fisiologica sia nel caso di somministrazione per via venosa che enterale. Verranno registrati i successi e gli insuccessi dell'amministrazione con i due diversi metodi.

Il livello di concentrazione plasmatica di caffeina sarà misurato 60+15 min dopo la somministrazione per valutarne il picco e 60+15 min prima della somministrazione della seconda dose (5 mg/kg/giorno i.v.) che sarà somministrata dopo il ricovero in terapia intensiva neonatale unità di cura 10. Il livello plasmatico sarà misurato con il metodo delle "macchie di sangue essiccato" con spettrometria e cromatografia liquida "tandem-mass" 11 presso il Laboratorio di Chimica Clinica e Farmacologia dell'Ospedale Pediatrico A. Meyer di Firenze. I campioni di sangue saranno raccolti con punture del tallone comunemente eseguite per il monitoraggio di questi pazienti e conservati a -80°C fino al momento dell'analisi.

Se necessario, la rianimazione in sala parto verrà eseguita seguendo le linee guida dell'AAP/AAH 12. Dopo il ricovero in terapia intensiva neonatale, i neonati che non hanno richiesto VM in sala parto saranno assistiti con i seguenti supporti respiratori non invasivi: pressione positiva continua nasale (NCPAP), NCPAP "bi-level" (BiPAP), intermittente nasale ventilazione obbligatoria (N-IMV) utilizzando una CDP/PEEP di 5-8 cmH2O. Il surfattante (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italia) verrà somministrato (200 mg/kg) secondo la tecnica INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) o LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration) nei neonati che richiedono FiO2 da >0,30 a mantenere una SpO2 del 90-95% e in tutti i neonati che avranno bisogno di MV.

La MV verrà avviata in caso di pCO2 >65 mmHg e pH 4 episodi in 1 ora o > 2 episodi in 1 ora che richiedono ventilazione manuale), e sarà condotta con l'obiettivo di mantenere una pCO2 di 55-65 mmHg e una SpO2 del 90-95% 9, utilizzando la VM sincronizzata (ventilazione attivata dal paziente: PTV), o la VM a volume controllato, o la ventilazione ad alta frequenza (HFV).

Dati raccolti. Per ogni neonato verranno registrati: l'età gestazionale; peso alla nascita; peso alla nascita 3 15, enterocolite necrotizzante (NEC)

Trattamenti farmacologici concomitanti consentiti. I pazienti arruolati possono essere trattati con i seguenti farmaci: tensioattivo, caffeina, doxapram, ibuprofene, paracetamolo, indometacina, dopamina, dobutamina, milrinone, adrenalina, diuretici, antibiotici, glucocorticoidi, immunoglobuline, antiepilettici, ossido nitrico, analgesici, sedativi.

Elenco dei centri partecipanti. I pazienti saranno arruolati presso le unità di terapia intensiva neonatale dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze e della Fondazione IRCCS - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena di Milano.

ENDPOINT Endpoint primario. L'endpoint primario sarà la valutazione del numero di neonati nei quali la somministrazione di caffeina per via endovenosa o enterale avverrà con successo nel parto in sala parto entro 10 minuti di vita.

Endpoint secondari. Gli endpoint secondari saranno la valutazione di: numero di neonati nei quali la caffeina sarà somministrata con successo per via endovenosa rispetto a quella enterale; numero di neonati a cui verrà somministrata con successo la caffeina che hanno raggiunto il range plasmatico terapeutico alla prima dose, a conferma del successo della somministrazione; confronto dei livelli ematici di caffeina ottenuti con somministrazione endovenosa ed enterale; frequenza dei successi nel raggiungere il range terapeutico dopo la seconda dose; frequenza di VM entro le prime 72 ore di vita nei bambini studiati.

ANALISI STATISTICA Dimensione del campione. In assenza di studi precedenti da utilizzare come riferimento e trattandosi di uno studio di fattibilità, si è deciso arbitrariamente di studiare 20 neonati trattati in sala parto con caffeina somministrata per via endovenosa e 20 neonati trattati in sala parto con caffeina somministrata per via enterale.

Descrizione e analisi dei dati. Le caratteristiche cliniche dei due gruppi saranno descritte calcolando il valore medio e la deviazione standard o il tasso e la percentuale.

L'endpoint primario sarà valutato calcolando la percentuale di casi in cui la caffeina sarà somministrata con successo. Analogamente verranno valutati gli endpoint secondari, rappresentati dal numero di casi in cui il range plasmatico terapeutico verrà raggiunto dopo la prima e la seconda dose di caffeina e la frequenza di VM entro le prime 72 ore di vita. Il confronto tra il numero di neonati in cui la caffeina sarà somministrata con successo per via endovenosa rispetto alla via enterale e il confronto tra il livello plasmatico di caffeina ottenuto con somministrazione endovenosa ed enterale sarà effettuato utilizzando il test "t" di Student per variabili parametriche continue, il Wilcoxon test della somma dei ranghi per variabili continue non parametriche e test χ2 per variabili categoriali. A pag