Koffeinbehandling i føderommet (CAFROOM)

INNLEDNING Bakgrunn Mekanisk ventilasjon (MV) er en av de viktigste risikofaktorene for utvikling av bronkopulmonal dysplasi (BPD) hos premature spedbarn, på grunn av den tidlige lungebetennelsen fra volum- og barotraumer og den sekundære 1. Til tross for dette, er rundt 80 % av spedbarn født med svangerskapsalder

Derfor har det i de senere årene blitt gitt spesiell oppmerksomhet til alle intervensjoner som kan bidra til å redusere behovet for MV, og dermed redusere risikoen for BPD. Blant disse intervensjonene er tidlig påføring av ikke-invasivt kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP), bruk av vedvarende lungeinflasjon (SLI) og tidlig behandling med surfaktant med INSurE (Intubation- Surfactant-Extubation) eller LISA (mindre invasiv surfaktantadministrering) ) 1,4. Disse intervensjonene har som felles mål å fremme lungerekruttering ved å fremme utvikling og vedlikehold av alveolær gjenværende funksjonell kapasitet (CFR), forbedre pulmonal compliance, redusere pustearbeid og favorisere gassutveksling 1,4. Dessverre er disse behandlingene ikke alltid effektive, og nyere studier har vist at CPAP i kombinasjon eller ikke med administrasjon av overflateaktive stoffer ikke klarer å forhindre MV hos ca. 45-50 % av behandlede spedbarn 3; på samme måte klarer ikke SLI-strategien i forbindelse med ikke-invasiv CPAP og med mulig administrering av overflateaktivt middel å forhindre MV hos omtrent 60 % av behandlede spedbarn 5. Faktisk, i mange tilfeller er svikt i MV-forebygging ikke avhengig av alvorlighetsgraden av RDS, som også er en svært viktig faktor, men spesielt i milde-moderate former for RDS skyldes utbruddet av tilbakevendende episoder med apné. Derfor er det foreslått å behandle svært premature spedbarn med koffein på fødestuen allerede i de første minuttene av livet. Dette stoffet er svært effektivt hos premature spedbarn hvor det har vist seg å redusere hyppigheten av apné, risikoen for BPD, varigheten av ikke-invasive respirasjonsstøtter og risikoen for re-intubasjon 6, også hos spedbarn uten tidligere krise med apné 7. Faktisk stimulerer koffein spontan respirasjonsaktivitet, forbedrer lungekompliansen og minuttvolum, reduserer luftveismotstanden og øker membrankontraktiliteten, sammen med en god sikkerhetsprofil og uten betydelige bivirkninger ved gjeldende doser 6. I en fersk pilotstudie har Katheria et al. randomiserte 21 spedbarn med svangerskapsalder

Studiehypotesen Den foreliggende mulighetsstudien tar sikte på å evaluere muligheten for å administrere koffein i fødestuen intravenøst ​​og enteralt gjennom en orogastrisk sonde under postnatal stabilisering av premature spedbarn. Det er foreløpig til planleggingen av en påfølgende randomisert kontrollert studie av tilstrekkelig størrelse, som tar sikte på å vurdere om koffein administrert så tidlig faktisk kan redusere risikoen for MV hos premature spedbarn.

Mål for studiet Primære mål for studiet. Hovedmålet vil være evaluering av gjennomførbarheten av administrering av intravenøs eller enteral koffein til det svært premature spedbarnet på fødestuen under assistanse for kardiorespiratorisk stabilisering av spedbarnet.

Sekundære mål for studien. De sekundære målene vil være å sammenligne muligheten for å administrere koffein intravenøst ​​vs. enteral og evaluering av behovet for MV hos behandlede spedbarn.

MATERIALER OG METODER Pasienter. Studien vil bli utført i 2 tredje nivå neonatale intensivavdelinger etter godkjenning av lokale etiske komiteer.

Inklusjonskriterier. Når det skriftlige informerte samtykket fra foreldrene eller foresatte er innhentet, vil spedbarn i 25+0-29+6 ukers svangerskapsalder ha høy risiko for å utvikle "respiratory distress syndrome" (RDS), som ikke krever MV i fødestue, vil bli tatt opp i studiet.

Eksklusjonskriterier. Eksklusjonskriterier vil være: mors inntak av koffein før fødsel (> 2 kopper kaffe i løpet av 6 timer før fødsel), store medfødte misdannelser, kromosomale syndromer, føtal hydrops og arvelige metabolske forstyrrelser.

Design av studiet. Spedbarn vil bli randomisert elektronisk til å motta 20 mg/kg (1 ml=20 mg) koffeinsitrat (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia) intravenøst, via navlestrengen, eller enteralt, gjennom en orogastrisk sonde, innen 10 min fødsel.

Intravenøs administrering kan skje via et navlestrengsvenekateter eller en "sommerfugl"-nål satt inn i navlevenen. Bolusen med koffein vil bli fulgt av administrering av en 2 ml "skylling" saltvann både ved administrering via venøs og enteral rute. Suksesser og feil i administrasjonen med de to forskjellige metodene vil bli registrert.

Nivået av plasmakoffeinkonsentrasjon vil bli målt 60+15 minutter etter administreringen for å evaluere toppen og 60+15 minutter før administreringen av den andre dosen (5 mg/kg/dag i.v.) som gis etter innleggelse i neonatal intensiv. omsorgsavdeling 10. Plasmanivået vil bli målt ved hjelp av "tørkede blodflekker"-metoden med spektrometri og "tandem-masse" væskekromatografi 11 i Laboratory of Clinical Chemistry and Pharmacology ved A. Meyer Pediatric Hospital i Firenze. Blodprøver vil bli tatt med hælpunkteringer som vanligvis utføres for å overvåke disse pasientene og oppbevares ved -80°C frem til analyse.

Om nødvendig vil gjenopplivning på fødestuen bli utført i henhold til retningslinjene i AAP/AAH 12. Etter innleggelse i neonatal intensivbehandling vil spedbarn som ikke har krevd VM på fødestuen få hjelp med følgende ikke-invasive respirasjonsstøtter: nasal kontinuerlig positivt luftveistrykk (NCPAP), "bi-level" NCPAP (BiPAP), nasal intermitterende obligatorisk ventilasjon (N-IMV) ved bruk av en CDP/PEEP på 5-8 cmH2O. Surfactant (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italia) vil bli gitt (200 mg/kg) i henhold til INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) eller LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration)-teknikken til spedbarn som trenger FiO2 >0,30 til opprettholde en SpO2 90-95 % og hos alle spedbarn som trenger MV.

MV vil bli startet i tilfelle pCO2 >65 mmHg og pH 4 episoder i løpet av 1 time eller > 2 episoder på 1 time som krever manuell ventilasjon), og vil bli utført med sikte på å opprettholde en pCO2 på 55-65 mmHg og en SpO2 på 90-95 % 9, ved bruk av synkronisert VM (pasientutløst ventilasjon: PTV), eller volumkontrollert VM, eller høyfrekvent ventilasjon (HFV).

Innsamlet data. For hvert spedbarn vil det bli registrert: svangerskapsalder; fødselsvekt; fødselsvekt 3 15, nekrotiserende enterokolitt (NEC)

Tillatte samtidige farmakologiske behandlinger. De påmeldte pasientene kan behandles med følgende legemidler: surfaktant, koffein, doxapram, ibuprofen, paracetamol, indometacin, dopamin, dobutamin, milrinon, adrenalin, diuretika, antibiotika, glukokortikoider, immunglobuliner, antiepileptika, nitrogenoksid, smertestillende midler.

Liste over deltakende sentre. Pasienter vil bli registrert ved neonatale intensivavdelinger ved Careggi University Hospital i Firenze og IRCCS Foundation - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli og Regina Elena fra Milano.

ENDEPUNKTER Primært endepunkt. Det primære endepunktet vil være evalueringen av antall spedbarn hvor administrering av koffein intravenøst ​​eller enteralt vil skje med suksess i fødestuen innen 10 minutter av livet.

Sekundære endepunkter. Sekundære endepunkter vil være evalueringen av: antall spedbarn hvor koffein vil bli administrert med hell intravenøs versus enteral rute; antall spedbarn hvor koffein vil bli vellykket administrert som nådde det terapeutiske plasmatiske området den første dosen, bekrefter suksessen til administreringen; sammenligning av koffein i blodet oppnådd med intravenøs og enteral administrering; hyppighet av suksess med å nå det terapeutiske området etter den andre dosen; frekvens av VM i løpet av de første 72 timene av livet hos studerte spedbarn.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelse. I mangel av tidligere studier å bruke som referanse, og denne studien var en mulighetsstudie, ble det besluttet vilkårlig å studere 20 spedbarn behandlet på fødestuen med koffein administrert intravenøst ​​og 20 spedbarn behandlet på fødestuen med koffein administrert enteralt.

Beskrivelse og analyse av data. De kliniske egenskapene til de to gruppene vil bli beskrevet ved å beregne middelverdi og standardavvik eller rate og prosent.

Det primære endepunktet vil bli evaluert ved å beregne prosentandelen av tilfeller der koffein vil bli administrert. Tilsvarende vil de sekundære endepunktene, representert ved antall tilfeller der det terapeutiske plasmatiske området nås etter den første og andre dosen av koffein og frekvensen av VM innen de første 72 timene av livet, bli evaluert. Sammenligningen mellom antall spedbarn der koffein vil bli administrert med suksess intravenøst ​​versus den enterale ruten og sammenligningen mellom koffeinplasmanivået oppnådd ved intravenøs og enteral administrering vil bli utført ved å bruke Student "t"-testen for kontinuerlige parametriske variabler, Wilcoxon rangsumtest for ikke-parametriske kontinuerlige variabler og χ2-testen for kategoriske variabler. A s