Tratamento com cafeína na sala de parto (CAFROOM)

INTRODUÇÃO A ventilação mecânica (VM) é um dos fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento de displasia broncopulmonar (DBP) no prematuro, devido à inflamação pulmonar precoce por volume e barotrauma e secundária 1. Apesar disso, cerca de 80% das crianças nascidas com idade gestacional

Portanto, nos últimos anos, atenção especial tem sido dada a todas as intervenções que possam ajudar a reduzir a necessidade de VM, reduzindo assim o risco de DBP. Entre essas intervenções, a aplicação precoce de pressão positiva contínua não invasiva (CPAP), o uso de insuflação pulmonar sustentada (SLI) e o tratamento precoce com surfactante com INSurE (Intubação-Surfactante-Extubação) ou LISA (administração de surfactante menos invasivo ) 1,4. Essas intervenções têm como objetivo comum promover o recrutamento pulmonar, promovendo o desenvolvimento e a manutenção da capacidade funcional residual alveolar (CFR), melhorando a complacência pulmonar, reduzindo o trabalho respiratório e favorecendo as trocas gasosas 1,4. Infelizmente, esses tratamentos nem sempre são eficazes e estudos recentes têm demonstrado que o CPAP em combinação ou não com a administração de surfactante falha na prevenção da VM em cerca de 45-50% dos lactentes tratados 3; da mesma forma, a estratégia de DEL em associação com CPAP não invasivo e com possível administração de surfactante falha na prevenção da VM em aproximadamente 60% dos lactentes tratados 5. De fato, em muitos casos, a falha na prevenção da VM não depende da gravidade da SDR, que também continua sendo um fator muito importante, mas especialmente nas formas leves a moderadas da SDR se deve ao aparecimento de episódios recidivantes de apneia. Portanto, tem sido proposto tratar lactentes muito prematuros com cafeína na sala de parto já no primeiro minuto de vida. Este medicamento é muito eficaz no recém-nascido prematuro, no qual demonstrou diminuir a frequência de apneia, o risco de DBP, a duração dos suportes respiratórios não invasivos e o risco de reintubação 6, também em lactentes sem antecedentes crise de apnéia 7. De fato, a cafeína estimula a atividade respiratória espontânea, melhora a complacência pulmonar e o volume minuto, reduz a resistência das vias aéreas e aumenta a contratilidade do diafragma, com bom perfil de segurança e sem efeitos colaterais significativos nas doses atuais 6. Em um estudo piloto recente, Katheria et al. randomizaram 21 lactentes com idade gestacional

Hipótese do estudo O presente estudo de viabilidade tem como objetivo avaliar a possibilidade de administração de cafeína na sala de parto por via intravenosa e enteral por sonda orogástrica durante a estabilização pós-natal do prematuro. É preliminar para o planejamento de um subsequente ensaio controlado randomizado de tamanho adequado, que terá como objetivo avaliar se a cafeína administrada tão precocemente pode realmente reduzir o risco de VM em prematuros.

Objetivos do estudo Objetivos primários do estudo. O objetivo primário será a avaliação da viabilidade da administração de cafeína intravenosa ou enteral no pré-termo na sala de parto durante o atendimento para estabilização cardiorrespiratória do lactente.

Objetivos secundários do estudo. Os objetivos secundários serão comparar a viabilidade da administração de cafeína por via intravenosa versus enteral e avaliar a necessidade de VM em lactentes tratados.

MATERIAIS E MÉTODOS Pacientes. O estudo será realizado em 2 Unidades de Terapia Intensiva Neonatal de Terceiro Nível após aprovação pelos comitês de ética locais.

Critério de inclusão. Uma vez obtido o consentimento informado por escrito dos pais ou responsáveis ​​legais, os recém-nascidos de 25+0-29+6 semanas de idade gestacional com alto risco de desenvolver "síndrome do desconforto respiratório" (SDR), que não necessitam de VM no sala de parto, serão incluídos no estudo.

Critério de exclusão. Os critérios de exclusão serão: consumo materno de cafeína antes do parto (> 2 xícaras de café nas 6 horas anteriores ao parto), malformações congênitas maiores, síndromes cromossômicas, hidropisia fetal e distúrbios metabólicos hereditários.

Concepção do estudo. Os bebês serão randomizados eletronicamente para receber 20 mg/kg (1 mL=20 mg) de citrato de cafeína (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Itália) por via intravenosa, via veia umbilical, ou por via enteral, por sonda orogástrica, dentro de 10 min de nascimento.

A administração intravenosa pode ocorrer através de um cateter venoso umbilical ou uma agulha "borboleta" inserida na veia umbilical. O bolus de cafeína será seguido da administração de 2 mL de "flush" de solução salina tanto no caso de administração por via venosa quanto por via enteral. Os sucessos e insucessos da administração com os dois métodos diferentes serão registrados.

O nível de concentração plasmática de cafeína será medido 60+15 min após a administração para avaliar seu pico e 60+15 min antes da administração da segunda dose (5 mg/kg/dia i.v.) que será administrada após a admissão em unidade de terapia intensiva neonatal unidade de atendimento 10. O nível plasmático será medido usando o método de "manchas de sangue seco" com espectrometria e cromatografia líquida "tandem-mass" 11 no Laboratório de Química Clínica e Farmacologia do Hospital Pediátrico A. Meyer de Florença. Amostras de sangue serão coletadas com punções de calcanhar comumente realizadas para monitoramento desses pacientes e armazenadas a -80°C até a análise.

Caso necessário, a reanimação na sala de parto será realizada seguindo as orientações da AAP/ AAH 12. Após a admissão em terapia intensiva neonatal, os bebês que não precisaram de VM na sala de parto serão assistidos com os seguintes suportes respiratórios não invasivos: pressão positiva contínua nasal nas vias aéreas (NCPAP), NCPAP "bi-level" (BiPAP), nasal intermitente ventilação mandatória (N-IMV) usando um CDP/PEEP de 5-8 cmH2O. O surfactante (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Itália) será administrado (200 mg/kg) de acordo com a técnica INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) ou LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration) em lactentes que requerem FiO2 >0,30 a manter um SpO2 90-95% e em todos os bebês que precisarão de VM.

A VM será iniciada no caso de episódios de pCO2 >65 mmHg e pH 4 em 1 hora ou > 2 episódios em 1 hora com necessidade de ventilação manual), e será realizada com o objetivo de manter um pCO2 de 55-65 mmHg e um SpO2 de 90-95% 9, utilizando VM sincronizada (ventilação disparada pelo paciente: PTV), ou a VM controlada por volume, ou ventilação de alta frequência (HFV).

Dados coletados. Para cada lactente será registrado: idade gestacional; Peso ao nascer; peso ao nascer 3 15, enterocolite necrotizante (NEC)

Tratamentos farmacológicos concomitantes permitidos. Os pacientes inscritos podem ser tratados com os seguintes medicamentos: surfactante, cafeína, doxapram, ibuprofeno, paracetamol, indometacina, dopamina, dobutamina, milrinona, adrenalina, diuréticos, antibióticos, glicocorticóides, imunoglobulinas, antiepilépticos, óxido nítrico, analgésicos, sedativos.

Lista de centros participantes. Os pacientes serão matriculados nas unidades de terapia intensiva neonatal do Hospital Universitário Careggi de Florença e da Fundação IRCCS - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena de Milão.

ENDPOINTS Endpoint primário. O endpoint primário será a avaliação do número de lactentes nos quais a administração de cafeína por via intravenosa ou enteral ocorrerá com sucesso na sala de parto dentro de 10 minutos de vida.

Terminais secundários. Os objetivos secundários serão a avaliação de: número de lactentes nos quais a cafeína será administrada com sucesso por via intravenosa versus via enteral; número de lactentes onde será administrada cafeína com sucesso que atingiram a faixa plasmática terapêutica na primeira dose, confirmando o sucesso da administração; comparação do nível sanguíneo de cafeína obtido com administração intravenosa e enteral; frequência de sucessos em atingir a faixa terapêutica após a segunda dose; frequência de MV nas primeiras 72 horas de vida nos lactentes estudados.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Tamanho da amostra. Na ausência de estudos anteriores para usar como referência e sendo este estudo um estudo de viabilidade, decidiu-se arbitrariamente estudar 20 lactentes tratados na sala de parto com cafeína administrada por via intravenosa e 20 lactentes tratados na sala de parto com cafeína administrada por via enteral.

Descrição e análise de dados. As características clínicas dos dois grupos serão descritas por meio do cálculo da média e do desvio padrão ou da taxa e percentual.

O endpoint primário será avaliado pelo cálculo da porcentagem de casos em que a cafeína será administrada com sucesso. Da mesma forma, serão avaliados os desfechos secundários, representados pelo número de casos em que a faixa plasmática terapêutica será atingida após a primeira e a segunda dose de cafeína e a frequência de MV nas primeiras 72 horas de vida. A comparação entre o número de lactentes em que a cafeína será administrada com sucesso por via intravenosa versus a via enteral e a comparação entre o nível plasmático de cafeína obtido com a administração intravenosa e enteral será realizada por meio do teste "t" de Student para variáveis ​​paramétricas contínuas, o Wilcoxon teste de soma de postos para variáveis ​​contínuas não paramétricas e teste χ2 para variáveis ​​categóricas. um p