Traitement à la caféine dans la salle d'accouchement (CAFROOM)

INTRODUCTION Contexte La ventilation mécanique (VM) est l'un des facteurs de risque les plus importants pour le développement de la dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) chez le prématuré, en raison de l'inflammation pulmonaire précoce due aux traumatismes volumiques et baro et au secondaire 1. Malgré cela, environ 80 % des nourrissons nés avec un âge gestationnel

Par conséquent, ces dernières années, une attention particulière a été accordée à toutes les interventions qui pourraient aider à réduire le besoin de MV, réduisant ainsi le risque de trouble borderline. Parmi ces interventions, l'application précoce de la pression positive continue non invasive (CPAP), l'utilisation de l'inflation pulmonaire soutenue (SLI) et le traitement précoce avec surfactant avec INSurE (Intubation-Surfactant-Extubation) ou LISA (administration de surfactant moins invasive ) 1,4. Ces interventions ont pour objectif commun de favoriser le recrutement pulmonaire en favorisant le développement et le maintien de la capacité fonctionnelle résiduelle alvéolaire (CFR), en améliorant la compliance pulmonaire, en réduisant le travail respiratoire et en favorisant les échanges gazeux 1,4. Malheureusement, ces traitements ne sont pas toujours efficaces et des études récentes ont montré que la PPC associée ou non à l'administration de surfactant ne parvient pas à prévenir la VM chez environ 45 à 50 % des nourrissons traités 3 ; de même, la stratégie SLI associée à la CPAP non invasive et à l'éventuelle administration de surfactant échoue à prévenir la MV chez environ 60 % des nourrissons traités 5. En fait, dans de nombreux cas, l'échec de la prévention de la VM ne dépend pas de la sévérité du SDR, qui reste également un facteur très important, mais surtout dans les formes légères à modérées du SDR, il est dû à l'apparition d'épisodes récurrents d'apnée. Par conséquent, il a été proposé de traiter les nourrissons très prématurés avec de la caféine dans la salle d'accouchement dès la première minute de vie. Ce médicament est très efficace chez le prématuré chez qui il a été démontré qu'il diminue la fréquence des apnées, le risque de trouble borderline, la durée des assistances respiratoires non invasives et le risque de ré-intubation 6, également chez les nourrissons sans antécédent crise d'apnée 7. En fait, la caféine stimule l'activité respiratoire spontanée, améliore la compliance pulmonaire et le volume minute, réduit la résistance des voies respiratoires et augmente la contractilité du diaphragme, avec un bon profil de sécurité et sans effets secondaires significatifs aux doses actuelles 6. Dans une étude pilote récente, Katheria et al. randomisé 21 nourrissons en âge gestationnel

Hypothèse de l'étude La présente étude de faisabilité vise à évaluer la possibilité d'administrer de la caféine en salle d'accouchement par voie intraveineuse et entérale par sonde orogastrique lors de la stabilisation postnatale du prématuré. Il s'agit d'un préliminaire à la planification d'un essai contrôlé randomisé ultérieur de taille adéquate, qui visera à évaluer si la caféine administrée si tôt peut réellement réduire le risque de MV chez les prématurés.

Objectifs de l'étude Principaux objectifs de l'étude. L'objectif principal sera l'évaluation de la faisabilité de l'administration de caféine par voie intraveineuse ou entérale chez le grand prématuré en salle d'accouchement lors d'une assistance à la stabilisation cardiorespiratoire du nourrisson.

Objectifs secondaires de l'étude. Les objectifs secondaires seront de comparer la faisabilité de l'administration de caféine par voie intraveineuse versus entérale et d'évaluer le besoin de MV chez les nourrissons traités.

MATERIELS ET METHODES Patients. L'étude sera menée dans 2 unités de soins intensifs néonatals de troisième niveau après approbation par les comités d'éthique locaux.

Critère d'intégration. Une fois obtenu le consentement éclairé écrit des parents ou des tuteurs légaux, les nourrissons innés de 25+0-29+6 semaines d'âge gestationnel à haut risque de développer un « syndrome de détresse respiratoire » (SDR), qui ne nécessitent pas de VM dans le salle d'accouchement, seront inscrits à l'étude.

Critère d'exclusion. Les critères d'exclusion seront : consommation maternelle de caféine avant l'accouchement (> 2 tasses de café dans les 6 heures précédant l'accouchement), malformations congénitales majeures, syndromes chromosomiques, hydrops fœtal et troubles métaboliques héréditaires.

Conception de l'étude. Les nourrissons seront randomisés électroniquement pour recevoir 20 mg/kg (1 ml = 20 mg) de citrate de caféine (Peyona®, Chiesi Farmaceutici Spa, Parme, Italie) par voie intraveineuse, via la veine ombilicale, ou par voie entérale, via une sonde orogastrique, dans les 10 min de naissance.

L'administration intraveineuse peut avoir lieu via un cathéter veineux ombilical ou une aiguille "papillon" insérée dans la veine ombilicale. Le bolus de caféine sera suivi de l'administration d'un « flush » de 2 mL de solution saline aussi bien en cas d'administration par voie veineuse qu'entérale. Les succès et les échecs de l'administration avec les deux méthodes différentes seront enregistrés.

Le niveau de concentration plasmatique de caféine sera mesuré 60+15 min après l'administration pour évaluer son pic et 60+15 min avant l'administration de la deuxième dose (5 mg/kg/jour i.v.) qui sera administrée après l'admission en réanimation néonatale. unité de soins 10. Le niveau plasmatique sera mesuré en utilisant la méthode des "taches de sang séchées" avec spectrométrie et chromatographie liquide "de masse en tandem" 11 dans le Laboratoire de Chimie Clinique et Pharmacologie de l'Hôpital Pédiatrique A. Meyer de Florence. Des échantillons de sang seront prélevés avec des ponctions au talon couramment effectuées pour le suivi de ces patients et conservés à -80 °C jusqu'à l'analyse.

Si nécessaire, une réanimation en salle d'accouchement sera effectuée selon les directives de l'AAP/AAH 12. Après l'admission en soins intensifs néonatals, les nourrissons qui n'ont pas eu besoin de VM en salle d'accouchement seront assistés par les aides respiratoires non invasives suivantes : pression positive continue nasale (PPNC), PPNC « bi-niveau » (BiPAP), ventilation nasale intermittente. ventilation obligatoire (N-IMV) utilisant un CDP/PEP de 5-8 cmH2O. Le surfactant (Curosurf ®, Chiesi, Parme, Italie) sera administré (200 mg/kg) selon la technique INSURE (Intubation-SURfactant-Extubation) ou LISA (Less-Invasive-Surfactant-Administration) chez les nourrissons nécessitant une FiO2 >0,30 à maintenir une SpO2 de 90 à 95 % et chez tous les nourrissons qui auront besoin de MV.

La VM sera débutée en cas de pCO2 > 65 mmHg et pH 4 épisodes en 1 heure ou > 2 épisodes en 1 heure nécessitant une ventilation manuelle), et sera réalisée dans le but de maintenir une pCO2 de 55-65 mmHg et une SpO2 de 90-95 % 9, en utilisant la VM synchronisée (ventilation déclenchée par le patient : PTV), ou la VM à volume contrôlé, ou la ventilation à haute fréquence (HFV).

Données collectées. Pour chaque nourrisson seront enregistrés : l'âge gestationnel ; Poids à la naissance; poids à la naissance 3 15, entérocolite nécrosante (NEC)

Traitements pharmacologiques concomitants autorisés. Les patients inclus peuvent être traités avec les médicaments suivants : surfactant, caféine, doxapram, ibuprofène, paracétamol, indométhacine, dopamine, dobutamine, milrinone, adrénaline, diurétiques, antibiotiques, glucocorticoïdes, immunoglobulines, antiépileptiques, monoxyde d'azote, analgésiques, sédatifs.

Liste des centres participants. Les patients seront inscrits dans les unités de soins intensifs néonatals de l'hôpital universitaire Careggi de Florence et de la Fondation IRCCS - Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli et Regina Elena de Milan.

CRITÈRES FINAUX Critère principal. Le critère d'évaluation principal sera l'évaluation du nombre de nourrissons chez qui l'administration de caféine par voie intraveineuse ou entérale se produira avec succès dans la salle d'accouchement dans les 10 minutes de vie.

Critères secondaires. Les critères d'évaluation secondaires seront l'évaluation : du nombre de nourrissons chez qui la caféine sera administrée avec succès par voie intraveineuse par rapport à la voie entérale ; nombre de nourrissons chez qui la caféine sera administrée avec succès ayant atteint la plage plasmatique thérapeutique à la première dose, confirmant le succès de l'administration ; comparaison du taux sanguin de caféine obtenu avec l'administration intraveineuse et entérale ; fréquence des succès dans l'atteinte de la plage thérapeutique après la deuxième dose ; fréquence de VM au cours des 72 premières heures de vie chez les nourrissons étudiés.

ANALYSE STATISTIQUE Taille de l'échantillon. En l'absence d'études antérieures pouvant servir de référence et cette étude étant une étude de faisabilité, il a été décidé arbitrairement d'étudier 20 nourrissons traités en salle d'accouchement avec de la caféine administrée par voie intraveineuse et 20 nourrissons traités en salle d'accouchement avec de la caféine administrée par voie entérale.

Description et analyse des données. Les caractéristiques cliniques des deux groupes seront décrites en calculant la valeur moyenne et l'écart-type ou le taux et le pourcentage.

Le critère d'évaluation principal sera évalué en calculant le pourcentage de cas dans lesquels la caféine sera administrée avec succès. De même, les critères de jugement secondaires, représentés par le nombre de cas où l'intervalle thérapeutique plasmatique sera atteint après la première et la deuxième dose de caféine et la fréquence des VM dans les 72 premières heures de vie, seront évalués. La comparaison entre le nombre de nourrissons chez qui la caféine sera administrée avec succès par voie intraveineuse par rapport à la voie entérale et la comparaison entre le taux plasmatique de caféine obtenu avec l'administration intraveineuse et entérale sera effectuée à l'aide du test "t" de Student pour les variables paramétriques continues, le Wilcoxon le test de la somme des rangs pour les variables continues non paramétriques et le test χ2 pour les variables catégorielles. Un p