Bermekimab 对系统性硬化症患者的益处

系统性硬化症（SSc 也称为硬皮病）是一种破坏性的慢性免疫介导炎症综合征，其特征是进行性器官功能障碍。 最常见的受影响系统是皮肤、胃肠道、肺和心脏。 毛细血管内皮细胞参与导致局部缺血和指端坏死。 患者发展为以肺动脉高压 (PHA) 和失败的 gad 交换为主的间质性肺病 (ILD) 原型。 几乎所有患者还表现出导致胃肠道反流和腹胀的肠道运动障碍的迹象 1。 SSc 的标志是皮肤和内脏器官纤维化、自身抗体的产生和血管病变。 SSc 是唯一伴有严重致死性的风湿性疾病；目前尚无针对发病机制的特异性治疗方法。

SSc 发病机制的主要分母是激活成纤维细胞增殖以产生前胶原蛋白和胶原蛋白在组织中的沉积；这导致器官纤维化和器官功能障碍。 成纤维细胞的激活可能来自转化生长因子-β (TGFβ) 和白细胞介素 (IL)-1α3。 在 66 名日本 SSc 患者中测量了循环 IL-1α，并与 19 名年龄和性别健康的比较者进行了比较。 IL-1α显着高于对照物；局限性皮肤 SSc 和弥漫性皮肤 SSc4 患者之间的水平相似。 与 IL-1β 相反，IL-1α 位于细胞膜上，并被转运到细胞核，在那里它充当转录因子。 健康受试者的成纤维细胞仅在激活后才产生 IL-1α，而 SSc 患者的成纤维细胞通过恶性自分泌途径广泛产生 IL-1α。 更准确地说，IL-1R1 受体在 SSc 患者的成纤维细胞上过度激活；该受体与相同成纤维细胞组成型过量产生的 IL-1α 结合，这导致成纤维细胞活化和前胶原产生的恶性循环4。 此外，预先形成的 IL-1α 从受损或应激细胞的细胞质中过量释放，通过内皮激活和血管壁破坏导致造血细胞募集到炎症部位 5，至少部分解释了血管病变理学硕士。 最近表明，在 SSc5 患者的循环中，血小板微粒和危险相关分子模式 (DAMP)，如高迁移率族 box-1 (HMGB1) 增加。 DAMP 还可以通过 SSc 患者的 IL-1 依赖机制启动血小板激活 上述证据表明，靶向 IL-1α 可能是 SSc 治疗的新靶点。

Bermekimab (MABp1) 是一种一流的真正人单克隆抗体，直接从人 B 淋巴细胞克隆，特异性靶向和中和 IL-1α。 迄今为止，该药物已在疾病领域的三项随机临床试验 (RCT) 中进行了测试；转移性结肠癌和化脓性汗腺炎 (HS)。 HS 是一种慢性破坏性皮肤病，影响富含大汗腺的皮肤区域。 Bermekimab 每隔一周以 7.5mg/kg 的剂量静脉内给药，持续 12 周；疗效与安慰剂进行比较。 共有 20 名已失败或不符合阿达木单抗治疗条件的重度 HS 患者被纳入该 RCT； 60% 的人对 bermekimab 有反应，而安慰剂对照组为 10% (p: 0.035)。 该试验的显着特征是为 bermekimab 的作用机制提供概念验证，涉及下调人 β-防御素-2 (hBD-2) 的产生。 更准确地说，在 12 周的治疗期结束时，用热灭活的金黄色葡萄球菌刺激全血。 安慰剂治疗的比较者的总血容量与超声测量的受累皮肤深度的减少呈负相关；这种负面关联在接受 bermekimab 治疗的患者中不再存在。 在另一项大规模随机对照试验中，207 名转移性或无法切除的结直肠癌患者接受了贝美单抗静脉内给药，并与 102 名接受安慰剂治疗的患者进行了比较。 研究的主要终点是复合终点，包括稳定或增加的去脂体重以及至少两种或三种疼痛、疲劳和厌食症状的稳定或改善。 这分别在 33% 的 bermekimab 治疗患者和 19% 的安慰剂治疗患者中实现 (p: 0.0045)。