O benefício do Bermekimab em pacientes com esclerose sistêmica

A esclerose sistêmica (ES, também conhecida como esclerodermia) é uma síndrome inflamatória crônica imunomediada devastadora caracterizada por disfunção progressiva de órgãos. Os sistemas afetados mais comuns são a pele, o trato gastrointestinal, os pulmões e o coração. O endotélio capilar está envolvido levando a isquemia e necrose digital. Os pacientes desenvolvem um protótipo de doença pulmonar intersticial (DPI) dominado por hipertensão pulmonar (HAP) e falha na troca de gad. Quase todos os pacientes também apresentam sinais de dismotilidade intestinal levando a refluxo gastrointestinal e distensão abdominal1. As características da ES são fibrose da pele e dos órgãos internos, produção de autoanticorpos e vasculopatia. A ES é a única doença reumática acompanhada de letalidade substancial; até o momento, nenhum tratamento específico direcionado ao mecanismo da patogênese está disponível.

O maior denominador na patogênese da ES é a ativação da proliferação de fibroblastos para a produção de pré-colágeno e a deposição de colágeno nos tecidos; isso leva à fibrose do órgão e à disfunção do órgão. A ativação de fibroblastos pode vir do fator transformador de crescimento-β (TGFβ) e da interleucina (IL)-1α3. A IL-1α circulante foi medida em 66 pacientes japoneses com ES e comparada com 19 comparadores saudáveis ​​bem pareados para idade e gênero. IL-1α foi significativamente maior do que os comparadores; os níveis foram semelhantes entre pacientes com ES cutânea limitada e ES cutânea difusa4. Ao contrário da IL-1β, a IL-1α localiza-se nas membranas celulares e é transportada para o núcleo, onde atua como um fator de transcrição. Enquanto os fibroblastos de indivíduos saudáveis ​​produzem IL-1α somente após a ativação, os fibroblastos de pacientes com ES produzem IL-1α extensivamente por meio de uma via autócrina viciosa. Mais precisamente, o receptor IL-1R1 é superativado em fibroblastos de pacientes com ES; esse receptor se liga à IL-1α constitutivamente superproduzida pelos mesmos fibroblastos e isso leva a um ciclo vicioso de ativação de fibroblastos e produção de pré-colágeno4. Além disso, a liberação excessiva de IL-1α pré-formada do citosol de células danificadas ou estressadas leva ao recrutamento de células hematopoiéticas para o local da inflamação por meio de ativação endotelial e ruptura da parede vascular5, explicando, pelo menos em parte, a vasculopatia da SSc. Recentemente, foi demonstrado que as micropartículas de plaquetas e os padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs), como o grupo de alta mobilidade box-1 (HMGB1), estão aumentados na circulação de pacientes com ES5. Os DAMPs também podem iniciar a ativação plaquetária por meio de um mecanismo dependente de IL-1 em pacientes com ES. As evidências acima sugerem que o direcionamento de IL-1α pode ser um novo alvo para o manejo da ES.

Bermekimab (MABp1) é um anticorpo monoclonal humano verdadeiro de primeira classe clonado diretamente de linfócitos B humanos que visa especificamente e neutraliza a IL-1α. A droga foi testada até agora em três ensaios clínicos randomizados (RCTs) em áreas de doença; carcinoma de cólon metastático e hidradenite supurativa (HS). HS é uma doença de pele crônica e devastadora que afeta áreas da pele ricas em glândulas apócrinas. Bermekimab foi administrado por via intravenosa a cada duas semanas na dose de 7,5mg/kg por 12 semanas; eficácia foi comparada ao placebo. Um total de 20 pacientes com HS grave que falharam ou que não eram elegíveis para o tratamento com adalimumabe foram incluídos neste RCT; 60% responderam ao bermekimab em comparação com 10% dos comparadores de placebo (p: 0,035). A principal característica deste estudo foi o fornecimento de uma prova de conceito para o mecanismo de ação do bermekimab envolvendo a regulação negativa da produção de β-defensina-2 humana (hBD-2). Mais precisamente, o sangue total foi estimulado no final do período de tratamento de 12 semanas com Staphylococcus aureus morto pelo calor. A capacidade sanguínea total dos comparadores tratados com placebo foi negativamente associada com a diminuição da profundidade da pele envolvida medida por ultrassom; essa associação negativa deixou de existir entre os pacientes tratados com bermequimabe. Em outro RCT de grande escala, o bermequimab foi administrado por via intravenosa em 207 pacientes com câncer colorretal metastático ou irressecável e comparado com 102 pacientes tratados com placebo. O desfecho primário do estudo foi composto envolvendo massa corporal magra estável ou aumentada e estabilidade ou melhora em pelo menos dois ou três sintomas de dor, fadiga e anorexia. Isso foi alcançado em 33% dos pacientes tratados com bermequimabe e 19% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente (p: 0,0045).