Korzyści z Bermekimabu u pacjentów z twardziną układową

Twardzina układowa (SSc znana również jako twardzina skóry) jest wyniszczającym przewlekłym zespołem zapalnym o podłożu immunologicznym, charakteryzującym się postępującą dysfunkcją narządów. Najczęściej dotkniętymi układami są skóra, przewód pokarmowy, płuca i serce. Zaangażowany jest śródbłonek naczyń włosowatych, co prowadzi do niedokrwienia i martwicy palców. U pacjentów rozwija się prototyp śródmiąższowej choroby płuc (ILD) zdominowany przez nadciśnienie płucne (PHA) i nieudaną wymianę gadu. Prawie wszyscy pacjenci zgłaszają również objawy zaburzeń motoryki jelit, prowadzące do refluksu żołądkowo-jelitowego i wzdęć1. Cechami charakterystycznymi SSc są zwłóknienia skóry i narządów wewnętrznych, wytwarzanie autoprzeciwciał i waskulopatia. SSc jest jedynym zaburzeniem reumatycznym, któremu towarzyszy znaczna śmiertelność; jak dotąd nie jest dostępne żadne specyficzne leczenie ukierunkowane na mechanizm patogenezy.

Głównym mianownikiem w patogenezie SSc jest aktywacja proliferacji fibroblastów do produkcji prekolagenu i odkładania się kolagenu w tkankach; prowadzi to do zwłóknienia narządów i dysfunkcji narządów. Aktywacja fibroblastów może pochodzić od transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ) oraz od interleukiny (IL)-1α3. Krążącą IL-1α zmierzono u 66 japońskich pacjentów z SSc i porównano z 19 dobrze dobranymi pod względem wieku i płci zdrowymi osobami porównawczymi. IL-1α była znacznie większa niż w komparatorach; poziomy były podobne u pacjentów z ograniczonym skórnym SSc i rozlanym skórnym SSc4. W przeciwieństwie do IL-1β, IL-1α lokalizuje się na błonach komórkowych i jest transportowana do jądra, gdzie pełni rolę czynnika transkrypcyjnego. Podczas gdy fibroblasty zdrowych osobników wytwarzają IL-1α dopiero po aktywacji, fibroblasty pacjentów z SSc wytwarzają IL-1α intensywnie poprzez błędny szlak autokrynny. Dokładniej, receptor IL-1R1 jest nadmiernie aktywowany na fibroblastach pacjentów z SSc; receptor ten wiąże się z konstytutywnie nadprodukowaną IL-1α przez te same fibroblasty, co prowadzi do błędnego koła aktywacji fibroblastów i produkcji pre-kolagenu4. Ponadto nadmierne uwalnianie preformowanej IL-1α z cytozolu uszkodzonych lub poddanych stresowi komórek prowadzi do rekrutacji komórek krwiotwórczych do miejsca zapalenia poprzez aktywację śródbłonka i przerwanie ściany naczynia5, wyjaśniając, przynajmniej częściowo, waskulopatię SSc. Niedawno wykazano, że mikrocząsteczki płytek krwi i wzorce molekularne związane z niebezpieczeństwem (DAMP), takie jak grupa o wysokiej ruchliwości box-1 (HMGB1), są zwiększone w krążeniu pacjentów z SSc5. DAMP mogą również pobudzać aktywację płytek krwi poprzez mechanizm zależny od IL-1 u pacjentów z SSc. Powyższe dowody sugerują, że celowanie w IL-1α może być nowym celem w leczeniu SSc.

Bermekimab (MABp1) to pierwsze w swojej klasie prawdziwe ludzkie przeciwciało monoklonalne sklonowane bezpośrednio z ludzkich limfocytów B, które specyficznie atakuje i neutralizuje IL-1α. Lek został dotychczas przetestowany w trzech randomizowanych badaniach klinicznych (RCT) na obszarach objętych chorobą; raka okrężnicy z przerzutami i ropnego zapalenia gruczołów potowych (HS). HS to przewlekła, wyniszczająca choroba skóry, która atakuje obszary skóry bogate w gruczoły apokrynowe. Bermekimab podawano dożylnie co drugi tydzień w dawce 7,5 mg/kg przez 12 tygodni; skuteczność porównywano z placebo. W sumie 20 pacjentów z ciężkim HS, u których leczenie adalimumabem zakończyło się niepowodzeniem lub którzy nie kwalifikowali się do leczenia, zostało włączonych do tego RCT; 60% odpowiedziało na bermekimab w porównaniu z 10% w grupie porównawczej placebo (p: 0,035). Istotną cechą tego badania było dostarczenie dowodu słuszności koncepcji mechanizmu działania bermekimabu obejmującego regulację w dół produkcji ludzkiej β-defensyny-2 (hBD-2). Dokładniej, pełną krew stymulowano pod koniec 12-tygodniowego okresu leczenia zabitym termicznie Staphylococcus aureus. Całkowita pojemność krwi komparatorów otrzymujących placebo była ujemnie związana ze zmniejszeniem głębokości zajętej skóry, mierzonej za pomocą ultradźwięków; ten negatywny związek przestał istnieć wśród pacjentów leczonych bermekimabem. W innym RCT na dużą skalę bermekimab podano dożylnie 207 pacjentom z przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem jelita grubego i porównano go ze 102 pacjentami otrzymującymi placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony i obejmował stabilną lub zwiększoną beztłuszczową masę ciała oraz stabilność lub poprawę co najmniej dwóch lub trzech objawów bólu, zmęczenia i anoreksji. Osiągnięto to odpowiednio u 33% pacjentów leczonych bermekimabem i 19% pacjentów otrzymujących placebo (p: 0,0045).