El beneficio de bermekimab en pacientes con esclerosis sistémica

La esclerosis sistémica (SSc, también conocida como esclerodermia) es un devastador síndrome inflamatorio crónico mediado por el sistema inmunitario que se caracteriza por una disfunción orgánica progresiva. Los sistemas más comúnmente afectados son la piel, el tracto gastrointestinal, los pulmones y el corazón. El endotelio capilar está involucrado y conduce a isquemia y necrosis digital. Los pacientes desarrollan un prototipo de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) dominado por hipertensión pulmonar (PHA) y falla en el intercambio de gad. Casi todos los pacientes también presentan signos de alteración de la motilidad intestinal que conducen a reflujo gastrointestinal e hinchazón1. Las características distintivas de la SSc son la fibrosis de la piel y los órganos internos, la producción de autoanticuerpos y la vasculopatía. SSc es el único trastorno reumático acompañado de letalidad sustancial; hasta el momento no se dispone de un tratamiento específico dirigido al mecanismo de patogenia.

El denominador principal en la patogenia de la SSc es la activación de la proliferación de fibroblastos para la producción de precolágeno y el depósito de colágeno en los tejidos; esto conduce a la fibrosis de los órganos ya la disfunción de los órganos. La activación de los fibroblastos puede provenir del factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) y de la interleucina (IL)-1α3. La IL-1α circulante se midió en 66 pacientes japoneses con SSc y se comparó con 19 comparadores sanos bien emparejados por edad y sexo. IL-1α fue significativamente mayor que los comparadores; los niveles fueron similares entre pacientes con SSc cutánea limitada y SSc4 cutánea difusa. A diferencia de la IL-1β, la IL-1α se localiza en las membranas celulares y es transportada al núcleo donde actúa como factor de transcripción. Mientras que los fibroblastos de sujetos sanos producen IL-1α solo después de la activación, los fibroblastos de pacientes con SSc producen IL-1α en gran medida a través de una vía autocrina viciosa. Más precisamente, el receptor IL-1R1 está sobreactivado en fibroblastos de pacientes con SSc; este receptor se une a la IL-1α constitutivamente sobreproducida por los mismos fibroblastos y esto conduce a un círculo vicioso de activación de fibroblastos y producción de precolágeno4. Además, la liberación excesiva de IL-1α preformada del citosol de las células dañadas o estresadas conduce al reclutamiento de células hematopoyéticas al sitio de la inflamación a través de la activación endotelial y la ruptura de la pared vascular5, lo que explica, al menos en parte, la vasculopatía de SSc. Recientemente se ha demostrado que las micropartículas plaquetarias y los patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) como el grupo de alta movilidad box-1 (HMGB1) aumentan en la circulación de pacientes con SSc5. Los DAMP también pueden activar la activación plaquetaria a través de un mecanismo dependiente de IL-1 en pacientes con SSc. La evidencia anterior sugiere que dirigirse a la IL-1α puede ser un nuevo objetivo para el tratamiento de la SSc.

Bermekimab (MABp1) es un anticuerpo monoclonal humano verdadero primero en su clase clonado directamente de linfocitos B humanos que se dirige específicamente a la IL-1α y la neutraliza. El fármaco se ha probado hasta ahora en tres ensayos clínicos aleatorios (ECA) en áreas de enfermedad; carcinoma de colon metastásico e hidradenitis supurativa (HS). La HS es un trastorno de la piel crónico y devastador que afecta áreas de la piel ricas en glándulas apocrinas. Bermekimab se administró por vía intravenosa cada dos semanas a una dosis de 7,5 mg/kg durante 12 semanas; la eficacia se comparó con el placebo. En este ECA se incluyeron un total de 20 pacientes con HS grave que fracasaron o que no eran elegibles para el tratamiento con adalimumab; El 60% respondió a bermekimab frente al 10% de los comparadores de placebo (p: 0,035). La característica más destacada de este ensayo fue la provisión de una prueba de concepto para el mecanismo de acción de bermekimab que implica la regulación a la baja de la producción de β-defensina-2 humana (hBD-2). Más precisamente, se estimuló la sangre completa al final del período de tratamiento de 12 semanas con Staphylococcus aureus muerto por calor. La capacidad sanguínea total de los comparadores tratados con placebo se asoció negativamente con la disminución de la profundidad de la piel afectada medida por ultrasonido; esta asociación negativa dejó de existir entre los pacientes tratados con bermekimab. En otro ECA a gran escala, bermekimab se administró por vía intravenosa en 207 pacientes con cáncer colorrectal metastásico o no resecable y se comparó con 102 pacientes tratados con placebo. El criterio principal de valoración del estudio fue compuesto que implicaba una masa corporal magra estable o aumentada y estabilidad o mejora en al menos dos o tres síntomas de dolor, fatiga y anorexia. Esto se logró en el 33 % de los pacientes tratados con bermekimab y en el 19 % de los pacientes tratados con placebo, respectivamente (p: 0,0045).