Il vantaggio di Bermekimab nei pazienti con sclerosi sistemica

La sclerosi sistemica (SSc nota anche come sclerodermia) è una devastante sindrome infiammatoria cronica immuno-mediata caratterizzata da una progressiva disfunzione d'organo. I sistemi più comunemente colpiti sono la pelle, il tratto gastrointestinale, i polmoni e il cuore. L'endotelio capillare è coinvolto portando a ischemia e necrosi digitale. I pazienti sviluppano un prototipo di malattia polmonare interstiziale (ILD) dominato da ipertensione polmonare (PHA) e scambio di gad fallito. Quasi tutti i pazienti presentano anche segni di dismotilità intestinale che portano a reflusso gastrointestinale e gonfiore1. I segni distintivi della SSc sono la fibrosi della pelle e degli organi interni, la produzione di autoanticorpi e la vasculopatia. La SSc è l'unica malattia reumatica accompagnata da sostanziale letalità; finora non è disponibile alcun trattamento specifico mirato al meccanismo della patogenesi.

Il principale denominatore nella patogenesi della SSc è l'attivazione della proliferazione dei fibroblasti per la produzione di pre-collagene e la deposizione di collagene nei tessuti; questo porta alla fibrosi degli organi e alla disfunzione degli organi. L'attivazione dei fibroblasti può provenire dal fattore di crescita trasformante-β (TGFβ) e dall'interleuchina (IL)-1α3. L'IL-1α circolante è stata misurata in 66 pazienti giapponesi con SSc e confrontata con 19 comparatori sani ben abbinati per età e sesso. IL-1α era significativamente maggiore rispetto ai comparatori; i livelli erano simili tra i pazienti con SSc cutanea limitata e SSc4 cutanea diffusa. Contrariamente a IL-1β, IL-1α si localizza sulle membrane cellulari e viene trasportato nel nucleo dove agisce come fattore di trascrizione. Mentre i fibroblasti di soggetti sani producono IL-1α solo dopo l'attivazione, i fibroblasti di pazienti con SSc producono ampiamente IL-1α attraverso un vizioso percorso autocrino. Più precisamente, il recettore IL-1R1 è iperattivato sui fibroblasti di pazienti con SSc; questo recettore si lega all'IL-1α costitutivamente sovraprodotto dagli stessi fibroblasti e questo porta a un circolo vizioso di attivazione dei fibroblasti e produzione di pre-collagene4. Inoltre, il rilascio eccessivo di IL-1α preformata dal citosol di cellule danneggiate o stressate porta al reclutamento di cellule ematopoietiche nel sito dell'infiammazione attraverso l'attivazione endoteliale e la rottura della parete vascolare5 spiegando, almeno in parte, la vasculopatia di SSc. È stato recentemente dimostrato che le microparticelle piastriniche e i modelli molecolari associati al pericolo (DAMP) come l'High Mobility Group Box-1 (HMGB1) sono aumentati nella circolazione dei pazienti con SSc5. I DAMP possono anche innescare l'attivazione piastrinica attraverso un meccanismo dipendente da IL-1 in pazienti con SSc. Le prove di cui sopra suggeriscono che il targeting per IL-1α può essere un nuovo bersaglio per la gestione di SSc.

Bermekimab (MABp1) è un vero anticorpo monoclonale umano clonato direttamente dai linfociti B umani che mira specificamente a neutralizzare l'IL-1α. Il farmaco è stato finora testato in tre studi clinici randomizzati (RCT) in aree patologiche; carcinoma del colon metastatico e idrosadenite suppurativa (HS). L'HS è una malattia cronica devastante della pelle che colpisce aree della pelle ricche di ghiandole apocrine. Bermekimab è stato somministrato per via endovenosa a settimane alterne alla dose di 7,5 mg/kg per 12 settimane; l'efficacia è stata confrontata con il placebo. In questo RCT sono stati arruolati un totale di 20 pazienti con HS grave che hanno fallito o che non erano eleggibili per il trattamento con adalimumab; Il 60% ha risposto a bermekimab rispetto al 10% dei comparatori con placebo (p: 0,035). La caratteristica saliente di questo studio è stata la fornitura di una prova di concetto per il meccanismo d'azione del bermekimab che comporta la sottoregolazione della produzione di β-defensina-2 umana (hBD-2). Più precisamente, il sangue intero è stato stimolato alla fine del periodo di trattamento di 12 settimane con Staphylococcus aureus ucciso dal calore. La capacità ematica totale dei comparatori trattati con placebo è stata associata negativamente alla diminuzione della profondità della pelle coinvolta misurata mediante ultrasuoni; questa associazione negativa ha cessato di esistere tra i pazienti trattati con bermekimab. In un altro RCT su larga scala, il bermekimab è stato somministrato per via endovenosa a 207 pazienti con carcinoma colorettale metastatico o non resecabile e confrontato con 102 pazienti trattati con placebo. L'endpoint primario dello studio era composito che coinvolgeva una massa corporea magra stabile o aumentata e stabilità o miglioramento in almeno due o tre sintomi di dolore, affaticamento e anoressia. Ciò è stato ottenuto rispettivamente nel 33% dei pazienti trattati con bermekimab e nel 19% dei pazienti trattati con placebo (p: 0,0045).