Fordelen med Bermekimab hos pasienter med systemisk sklerose

Systemisk sklerose (SSc også kjent som sklerodermi) er et ødeleggende kronisk immun-mediert inflammatorisk syndrom som er preget av progressiv organdysfunksjon. De vanligste berørte systemene er huden, mage-tarmkanalen, lungene og hjertet. Kapillært endotel er involvert og fører til iskemi og digital nekrose. Pasienter utvikler en interstitiell lungesykdom (ILD) prototype dominert av pulmonal hypertensjon (PHA) og mislykket gad-utveksling. Nesten alle pasienter har også tegn på intestinal dysmotilitet som fører til gastrointestinal refluks og oppblåsthet1. Kjennetegn på SSc er fibrose i huden og indre organer, produksjon av autoantistoffer og vaskulopati. SSc er den eneste revmatiske lidelsen ledsaget av betydelig dødelighet; så langt er ingen spesifikk behandling rettet mot mekanismen for patogenese tilgjengelig.

Hovednevneren i patogenesen til SSc er aktiveringen av fibroblastproliferasjon for produksjon av pre-kollagen og avsetning av kollagen i vev; dette fører til organfibrose og organdysfunksjon. Aktivering av fibroblaster kan komme fra transformerende vekstfaktor-β (TGFβ) og fra interleukin (IL)-1α3. Sirkulerende IL-1α ble målt hos 66 japanske pasienter med SSc og sammenlignet med 19 friske komparatorer som var godt matchet for alder og kjønn. IL-la var signifikant høyere enn komparatorer; nivåene var like mellom pasienter med begrenset kutan SSc og diffus kutan SSc4. I motsetning til IL-1β, lokaliserer IL-1α seg på cellemembraner og det transporteres til kjernen hvor det fungerer som en transkripsjonsfaktor. Mens fibroblaster fra friske forsøkspersoner produserer IL-1α først etter aktivering, produserer fibroblaster fra pasienter med SSc i stor grad IL-1α gjennom en ond autokrin vei. Mer presist er IL-1R1-reseptoren overaktivert på fibroblaster fra pasienter med SSc; denne reseptoren binder seg til konstitutivt overprodusert IL-1α av de samme fibroblastene, og dette fører til en ond sirkel av fibroblastaktivering og produksjon av pre-kollagen4. Videre fører overskytende frigjøring av forhåndsdannet IL-1α fra cytosolen til skadede eller stressede celler til rekruttering av hematopoietiske celler til stedet for betennelsen gjennom endotelaktivering og forstyrrelse av vaskulærveggen5, noe som i det minste delvis forklarer vaskulopatien til SSc. Det har nylig blitt vist at blodplatemikropartikler og fareassosierte molekylære mønstre (DAMPs) som høymobilitetsgruppeboks-1 (HMGB1) øker i sirkulasjonen til pasienter med SSc5. DAMP-er kan også starte blodplateaktivering gjennom en IL-1-avhengig mekanisme hos pasienter med SSc. Beviset ovenfor antyder at målretting av IL-1α kan være et nytt mål for behandling av SSc.

Bermekimab (MABp1) er et første-i-klassen ekte humant monoklonalt antistoff klonet direkte fra humane B-lymfocytter som spesifikt retter seg mot og nøytraliserer IL-1α. Legemidlet er så langt testet i tre randomiserte kliniske studier (RCT) i sykdomsområder; metastatisk tykktarmskarsinom og hidradenitis suppurativa (HS). HS er en kronisk ødeleggende hudlidelse som påvirker hudområder som er rike på apokrine kjertler. Bermekimab ble administrert intravenøst ​​annenhver uke i en dose på 7,5 mg/kg i 12 uker; Effekten ble sammenlignet med placebo. Totalt 20 pasienter med alvorlig HS som har sviktet eller som ikke var kvalifisert for adalimumab-behandling ble registrert i denne RCT; 60 % svarte på bermekimab sammenlignet med 10 % av placebokomparatorene (p: 0,035). Det fremtredende trekk ved denne studien var fremskaffelsen av et proof-of-concept for virkningsmekanismen til bermekimab som involverer nedregulering av produksjonen av humant β-defensin-2 (hBD-2). Mer presist ble fullblod stimulert ved slutten av den 12 uker lange behandlingsperioden med varmedrepte Staphylococcus aureus. Den totale blodkapasiteten til placebo-behandlede komparatorer var negativt assosiert med reduksjonen av den involverte huddybden målt ved ultralyd; denne negative assosiasjonen opphørte å eksistere blant bermekimab-behandlede pasienter. I en annen storskala RCT ble bermekimab administrert intravenøst ​​til 207 pasienter med metastatisk eller ikke-opererbar kolorektal kreft og sammenlignet med 102 pasienter behandlet med placebo. Studiens primære endepunkt var sammensatt som involverte stabil eller økt mager kroppsmasse og stabilitet eller forbedring i minst to eller tre symptomer på smerte, tretthet og anoreksi. Dette ble oppnådd hos henholdsvis 33 % av bermekimab-behandlede og 19 % av placebobehandlede pasienter (p: 0,0045).