Het voordeel van Bermekimab bij patiënten met systemische sclerose

Systemische sclerose (SSc ook bekend als sclerodermie) is een verwoestend chronisch immuungemedieerd ontstekingssyndroom dat wordt gekenmerkt door progressieve orgaandisfunctie. De meest aangetaste systemen zijn de huid, het maagdarmkanaal, de longen en het hart. Capillair endotheel is hierbij betrokken, wat leidt tot ischemie en digitale necrose. Patiënten ontwikkelen een prototype van een interstitiële longziekte (ILD), gedomineerd door pulmonale hypertensie (PHA) en mislukte gad-uitwisseling. Bijna alle patiënten vertonen ook tekenen van intestinale dysmotiliteit die leiden tot gastro-intestinale reflux en een opgeblazen gevoel1. Kenmerken van SSc zijn fibrose van de huid en inwendige organen, productie van auto-antilichamen en vasculopathie. SSc is de enige reumatische aandoening die gepaard gaat met substantiële letaliteit; tot nu toe is er geen specifieke behandeling beschikbaar die gericht is op het mechanisme van pathogenese.

De belangrijkste noemer in de pathogenese van SSc is de activering van fibroblastproliferatie voor de productie van pre-collageen en de afzetting van collageen in weefsels; dit leidt tot orgaanfibrose en orgaandisfunctie. Activering van fibroblasten kan afkomstig zijn van transformerende groeifactor-β (TGFβ) en van interleukine (IL)-1α3. Circulerend IL-1α werd gemeten bij 66 Japanse patiënten met SSc en vergeleken met 19 qua leeftijd en geslacht goed op elkaar afgestemde gezonde comparatoren. IL-1α was significant groter dan comparatoren; niveaus waren vergelijkbaar tussen patiënten met beperkte cutane SSc en diffuse cutane SSc4. In tegenstelling tot IL-1β lokaliseert IL-1α zich op celmembranen en wordt het naar de kern getransporteerd waar het als een transcriptiefactor fungeert. Terwijl fibroblasten van gezonde proefpersonen alleen IL-1α produceren na activatie, produceren fibroblasten van patiënten met SSc uitgebreid IL-1α via een vicieuze autocriene route. Nauwkeuriger gezegd, de IL-1R1-receptor is overactief op fibroblasten van patiënten met SSc; deze receptor bindt aan constitutief overgeproduceerd IL-1α door dezelfde fibroblasten en dit leidt tot een vicieuze cirkel van fibroblastactivering en productie van pre-collageen4. Bovendien leidt overmatige afgifte van voorgevormd IL-1α uit het cytosol van beschadigde of gestresste cellen tot de rekrutering van hematopoëtische cellen naar de plaats van de ontsteking door endotheliale activering en verstoring van de vaatwand 5, wat, althans gedeeltelijk, de vasculopathie van SSc. Onlangs is aangetoond dat microdeeltjes van bloedplaatjes en met gevaar geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) zoals box-1 met hoge mobiliteit (HMGB1) in de bloedsomloop van patiënten met SSc5 toenemen. DAMP's kunnen ook de activering van bloedplaatjes stimuleren via een IL-1-afhankelijk mechanisme bij patiënten met SSc. Het bovenstaande bewijs suggereert dat het richten op IL-1α een nieuw doelwit kan zijn voor de behandeling van SSc.

Bermekimab (MABp1) is een eersteklas echt menselijk monoklonaal antilichaam dat rechtstreeks uit menselijke B-lymfocyten is gekloond en dat zich specifiek richt op en neutraliseert IL-1α. Het medicijn is tot nu toe getest in drie gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) in ziektegebieden; gemetastaseerd coloncarcinoom en hidradenitis suppurativa (HS). HS is een chronische verwoestende huidaandoening die huidgebieden aantast die rijk zijn aan apocriene klieren. Bermekimab werd om de week intraveneus toegediend in een dosis van 7,5 mg/kg gedurende 12 weken; werkzaamheid werd vergeleken met placebo. In totaal werden 20 patiënten met ernstige HS die faalden of die niet in aanmerking kwamen voor behandeling met adalimumab, opgenomen in deze RCT; 60% reageerde op bermekimab vergeleken met 10% van de placebovergelijkers (p: 0,035). Het meest opvallende kenmerk van deze studie was het leveren van een proof-of-concept voor het werkingsmechanisme van bermekimab, waarbij de productie van humaan β-defensine-2 (hBD-2) omlaag wordt gereguleerd. Nauwkeuriger gezegd, aan het einde van de behandelingsperiode van 12 weken werd volbloed gestimuleerd met door hitte gedode Staphylococcus aureus. De totale bloedcapaciteit van met placebo behandelde comparatoren was negatief geassocieerd met de afname van de betrokken huiddiepte zoals gemeten door middel van echografie; deze negatieve associatie hield op te bestaan ​​bij met bermekimab behandelde patiënten. In een andere grootschalige RCT werd bermekimab intraveneus toegediend bij 207 patiënten met gemetastaseerde of inoperabele colorectale kanker en vergeleken met 102 patiënten behandeld met placebo. Het primaire eindpunt van de studie was een combinatie van stabiele of verhoogde vetvrije massa en stabiliteit of verbetering van ten minste twee of drie symptomen van pijn, vermoeidheid en anorexia. Dit werd bereikt bij respectievelijk 33% van de met bermekimab behandelde en 19% van de met placebo behandelde patiënten (p: 0,0045).