Bermekimabin hyödyt potilailla, joilla on systeeminen skleroosi

Systeeminen skleroosi (SSc, joka tunnetaan myös nimellä skleroderma) on tuhoisa krooninen immuunivälitteinen tulehduksellinen oireyhtymä, jolle on ominaista etenevä elinten toimintahäiriö. Yleisimmät sairaat järjestelmät ovat iho, maha-suolikanava, keuhkot ja sydän. Kapillaarien endoteeli on mukana, mikä johtaa iskemiaan ja sorminekroosiin. Potilaat kehittävät interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) prototyypin, jota hallitsevat keuhkoverenpainetauti (PHA) ja epäonnistunut kudosten vaihto. Lähes kaikilla potilailla on myös merkkejä suoliston toimintahäiriöstä, mikä johtaa maha-suolikanavan refluksiin ja turvotukseen1. SSc:n tunnusmerkkejä ovat ihon ja sisäelinten fibroosi, autovasta-aineiden tuotanto ja vaskulopatia. SSc on ainoa reumaattinen sairaus, johon liittyy huomattava kuolleisuus; toistaiseksi ei ole saatavilla erityistä patogeneesimekanismiin kohdistuvaa hoitoa.

SSc:n patogeneesin pääasiallinen nimittäjä on fibroblastien proliferaation aktivointi esikollageenin tuottamiseksi ja kollageenin kerääntyminen kudoksiin; tämä johtaa elinten fibroosiin ja elinten toimintahäiriöihin. Fibroblastien aktivaatio voi johtua transformoivasta kasvutekijä-β:sta (TGFp) ja interleukiinista (IL)-1α3. Verenkierrossa oleva IL-1α mitattiin 66:lla japanilaisella SSc-potilaalla ja verrattiin 19:ään ikään ja sukupuoleen nähden hyvin yhteensopiviin terveisiin vertailuryhmiin. IL-1a oli merkittävästi suurempi kuin vertailuryhmät; tasot olivat samanlaiset potilailla, joilla oli rajoitettu ihon SSc ja diffuusi ihon SSc4. Toisin kuin IL-1β, IL-1α lokalisoituu solukalvoille ja kuljetetaan tumaan, jossa se toimii transkriptiotekijänä. Kun terveiden koehenkilöiden fibroblastit tuottavat IL-1a:aa vasta aktivoitumisen jälkeen, SSc-potilaiden fibroblastit tuottavat laajasti IL-1a:aa ilkeän autokriinisen reitin kautta. Tarkemmin sanottuna IL-1R1-reseptori on yliaktivoitunut SSc-potilaiden fibroblasteissa; tämä reseptori sitoutuu samojen fibroblastien konstitutiivisesti ylituottamaan IL-1a:aan, ja tämä johtaa fibroblastien aktivoitumisen ja esikollageenin tuotannon noidankehään4. Lisäksi esimuodostetun IL-1α:n liiallinen vapautuminen vaurioituneiden tai stressaantuneiden solujen sytosolista johtaa hematopoieettisten solujen kerääntymiseen tulehduskohtaan endoteelin aktivoitumisen ja verisuonen seinämän hajoamisen kautta, mikä selittää ainakin osittain vaskulopatian Sc. Äskettäin on osoitettu, että verihiutaleiden mikropartikkelit ja vaaraan liittyvät molekyylikuviot (DAMP), kuten korkean liikkuvuuden ryhmä box-1 (HMGB1), lisääntyvät SSc5-potilaiden verenkierrossa. DAMP:t voivat myös käynnistää verihiutaleiden aktivaation IL-1-riippuvaisen mekanismin kautta potilailla, joilla on SSc. Edellä olevat todisteet viittaavat siihen, että IL-1a:n kohdistaminen voi olla uusi kohde SSc:n hoidossa.

Bermekimabi (MABp1) on luokkansa ensimmäinen todellinen ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on kloonattu suoraan ihmisen B-lymfosyyteistä ja joka kohdistuu spesifisesti IL-1a:aan ja neutraloi sen. Lääkettä on tähän mennessä testattu kolmessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT) sairausalueilla; metastaattinen paksusuolen karsinooma ja hidradenitis suppurativa (HS). HS on krooninen tuhoisa ihosairaus, joka vaikuttaa ihoalueisiin, joissa on runsaasti apokriineja. Bermekimabia annettiin suonensisäisesti joka toinen viikko annoksella 7,5 mg/kg 12 viikon ajan; tehoa verrattiin lumelääkkeeseen. Yhteensä 20 potilasta, joilla oli vaikea HS ja jotka eivät ole saaneet adalimumabihoitoa, otettiin mukaan tähän RCT:hen. 60 % vastasi bermekimabille verrattuna 10 %:iin lumelääkettä saaneista vertailuryhmistä (p: 0,035). Tämän tutkimuksen keskeisin piirre oli bermekimabin vaikutusmekanismin konseptin todistus, johon sisältyy ihmisen β-defensiini-2:n (hBD-2) tuotannon väheneminen. Tarkemmin sanottuna kokoverta stimuloitiin 12 viikon hoitojakson lopussa lämpötapetulla Staphylococcus aureuksella. Plasebolla käsiteltyjen vertailuvalmisteiden veren kokonaiskapasiteetti liittyi negatiivisesti ihon syvyyden vähenemiseen ultraäänellä mitattuna; tämä negatiivinen yhteys lakkasi olemasta bermekimabilla hoidetuilla potilailla. Toisessa suuressa mittakaavassa RCT:ssä bermekimabia annettiin suonensisäisesti 207 potilaalle, joilla oli metastaattinen tai ei-leikkattava paksusuolen syöpä, ja sitä verrattiin 102 lumelääkettä saaneeseen potilaaseen. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistelmä, johon sisältyi vakaa tai lisääntynyt vähärasvainen ruumiinmassa ja vakaus tai parantuminen vähintään kahdessa tai kolmessa kivun, väsymyksen ja anoreksian oireessa. Tämä saavutettiin 33 %:lla bermekimabilla hoidetuista potilaista ja 19 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (p: 0,0045).