A bermekimab előnyei szisztémás szklerózisban szenvedő betegeknél

A szisztémás szklerózis (SSc, más néven scleroderma) egy pusztító krónikus immun-mediált gyulladásos szindróma, amelyet progresszív szervi működési zavar jellemez. A leggyakrabban érintett rendszerek a bőr, a gyomor-bél traktus, a tüdő és a szív. A kapilláris endotélium iszkémiához és digitális nekrózishoz vezet. A betegek egy intersticiális tüdőbetegség (ILD) prototípusát fejlesztik ki, amelyet a pulmonalis hypertonia (PHA) és a sikertelen gégecsere dominál. Szinte minden betegnél jelentkeznek a bélrendszeri dysmotilitás jelei, ami gyomor-bélrendszeri refluxhoz és puffadáshoz vezet1. Az SSc jellemzői a bőr és a belső szervek fibrózisa, autoantitestek termelése és vasculopathia. Az SSc az egyetlen reumás rendellenesség, amelyet jelentős letalitás kísér; a patogenezis mechanizmusát célzó specifikus kezelés egyelőre nem áll rendelkezésre.

Az SSc patogenezisének fő nevezője a fibroblasztok proliferációjának aktiválása a prekollagén termelése és a kollagén szövetekben történő lerakódása érdekében; ez szervfibrózishoz és szervi működési zavarokhoz vezet. A fibroblasztok aktiválódása származhat a transzformáló növekedési faktor-β (TGFβ) és az interleukin (IL)-1α3 hatására. A keringő IL-1α-t 66 SSc-ben szenvedő japán betegen mérték, és 19, az életkorban és nemben jól illeszkedő egészséges összehasonlító betegnél mértük. Az IL-1α szignifikánsan nagyobb volt, mint a komparátorok; A szintek hasonlóak voltak a korlátozott kután SSc-ben és a diffúz bőr SSc4-ben szenvedő betegek között. Az IL-1β-val ellentétben az IL-1α a sejtmembránokon lokalizálódik, és a sejtmagba kerül, ahol transzkripciós faktorként működik. Míg az egészséges alanyok fibroblasztjai csak aktiválás után termelnek IL-1α-t, az SSc-ben szenvedő betegek fibroblasztjai nagymértékben termelnek IL-1α-t egy ördögi autokrin útvonalon keresztül. Pontosabban, az IL-1R1 receptor túlzottan aktiválódik az SSc-ben szenvedő betegek fibroblasztjain; ez a receptor kötődik az azonos fibroblasztok által konstitutívan túltermelt IL-1α-hoz, és ez a fibroblasztok aktiválásának és a prekollagén termelésének ördögi köréhez vezet4. Ezen túlmenően az előre kialakított IL-1α túlzott felszabadulása a sérült vagy stresszes sejtek citoszoljából a vérképző sejtek toborzásához vezet a gyulladás helyére az endothel aktiváció és az érfal megzavarása révén5, ami legalább részben megmagyarázza a SSc. A közelmúltban kimutatták, hogy az SSc5-ben szenvedő betegek keringésében megnövekszik a vérlemezke mikrorészecskék és a veszélyhez kapcsolódó molekuláris mintázatok (DAMP-k), mint például a nagy mobilitású csoport-1 (HMGB1). A DAMP-ok IL-1-függő mechanizmuson keresztül is beindíthatják a thrombocyta aktivációt SSc-ben szenvedő betegeknél. A fenti bizonyítékok arra utalnak, hogy az IL-1α megcélzása új cél lehet az SSc kezelésében.

A bermekimab (MABp1) az első osztályú valódi humán monoklonális antitest, amelyet közvetlenül humán B-limfocitákból klónoztak, és amely specifikusan az IL-1α-t célozza meg és semlegesíti. A gyógyszert eddig három randomizált klinikai vizsgálatban (RCT) tesztelték a kóros területeken; metasztatikus vastagbélkarcinóma és hidradenitis suppurativa (HS). A HS egy krónikus, pusztító bőrbetegség, amely az apokrin mirigyekben gazdag bőrterületeket érinti. A bermekimabot intravénásan adták be minden második héten 7,5 mg/ttkg dózisban 12 héten keresztül; hatékonyságát placebóhoz hasonlították. Összesen 20 súlyos HS-ben szenvedő beteget vontak be ebbe az RCT-be, akik sikertelennek bizonyultak, vagy akik nem voltak alkalmasak az adalimumab-kezelésre; 60%-a reagált a bermekimabra, szemben a placebo-komparátorok 10%-ával (p: 0,035). Ennek a vizsgálatnak a kiemelkedő jellemzője a bermekimab hatásmechanizmusának elméleti bizonyítása volt, amely magában foglalja a humán β-defenzin-2 (hBD-2) termelésének leszabályozását. Pontosabban, a teljes vért a 12 hetes kezelési periódus végén hővel elölt Staphylococcus aureusszal stimulálták. A placebóval kezelt komparátorok teljes vérkapacitása negatívan összefügg az érintett bőrmélység ultrahanggal mért csökkenésével; ez a negatív kapcsolat megszűnt a bermekimabbal kezelt betegek körében. Egy másik nagyszabású RCT-ben a bermekimabot intravénásan adták be 207, áttétes vagy nem reszekálható vastag- és végbélrákban szenvedő betegnek, és összehasonlították a placebóval kezelt 102 beteggel. A vizsgálat elsődleges végpontja összetett volt, amely magában foglalta a stabil vagy megnövekedett sovány testtömeget és a fájdalom, fáradtság és anorexia legalább két vagy három tünetének stabilitását vagy javulását. Ezt a bermekimabbal kezelt betegek 33%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 19%-ánál érte el (p: 0,0045).