전신 경화증 환자에서 Bermekimab의 이점

전신 경화증(피부경화증이라고도 함)은 진행성 기관 기능 장애를 특징으로 하는 파괴적인 만성 면역 매개 염증 증후군입니다. 가장 흔하게 영향을 받는 시스템은 피부, 위장관, 폐 및 심장입니다. 모세혈관 내피가 관련되어 허혈 및 디지털 괴사를 유발합니다. 환자는 폐고혈압(PHA) 및 실패한 간질 교환에 의해 지배되는 간질성 폐질환(ILD) 프로토타입을 개발합니다. 거의 모든 환자는 또한 위장 역류 및 팽만감으로 이어지는 장 운동 장애의 징후를 보입니다1. SSc의 특징은 피부 및 내부 장기의 섬유화, 자가항체 생성 및 혈관병증입니다. SSc는 상당한 치사율을 동반하는 유일한 류마티스 질환입니다. 지금까지 병인 기전을 표적으로 하는 특정 치료법은 없습니다.

SSc의 발병기전에서 주요 분모는 프리-콜라겐 생산을 위한 섬유아세포 증식의 활성화와 조직 내 콜라겐 침착입니다. 이것은 장기 섬유증 및 장기 기능 장애로 이어집니다. 섬유아세포의 활성화는 TGFβ(transforming growth factor-β)와 인터루킨(IL)-1α3에서 비롯될 수 있습니다. 순환 IL-1α는 66명의 SSc 일본 환자에서 측정되었고 19명의 연령 및 성별 건강한 대조군과 비교되었습니다. IL-1α는 비교군보다 훨씬 더 컸습니다. 제한된 피부 SSc와 미만성 피부 SSc4 환자 간에 수준은 비슷했습니다. IL-1β와 달리 IL-1α는 세포막에 국한되어 핵으로 운반되어 전사 인자로 작용합니다. 건강한 피험자의 섬유아세포는 활성화 후에만 IL-1α를 생성하는 반면, SSc 환자의 섬유아세포는 악의적인 자가분비 경로를 통해 광범위하게 IL-1α를 생성합니다. 보다 정확하게는 IL-1R1 수용체는 SSc 환자의 섬유아세포에서 과활성화됩니다. 이 수용체는 동일한 섬유아세포에 의해 구성적으로 과잉 생산된 IL-1α에 결합하여 섬유아세포 활성화 및 프리콜라겐 생성의 악순환을 초래합니다4. 또한 손상되거나 스트레스를 받은 세포의 세포질에서 미리 형성된 IL-1α의 과도한 방출은 내피 활성화 및 혈관벽의 파괴를 통해 조혈 세포를 염증 부위로 모집하도록 유도합니다. SSc. 최근 SSc5 환자의 순환계에서 HMGB1(High Mobility Group Box-1)과 같은 혈소판 미세입자 및 위험 관련 분자 패턴(DAMP)이 증가하는 것으로 나타났습니다. DAMP는 또한 SSc 환자에서 IL-1 의존적 메커니즘을 통해 혈소판 활성화를 촉진할 수 있습니다. 위의 증거는 IL-1α를 표적으로 삼는 것이 SSc 관리를 위한 새로운 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

Bermekimab(MABp1)은 IL-1α를 특이적으로 표적화하고 중화시키는 인간 B 림프구에서 직접 복제된 동급 최초의 진정한 인간 단클론 항체입니다. 이 약물은 지금까지 질병 분야에서 3건의 무작위 임상 시험(RCT)에서 테스트되었습니다. 전이성 결장암 및 화농한선염(HS). HS는 아포크린 땀샘이 풍부한 피부 부위에 영향을 미치는 만성 파괴적인 피부 장애입니다. Bermekimab은 12주 동안 7.5mg/kg의 용량으로 격주로 정맥 투여되었습니다. 효능을 위약과 비교하였다. 아달리무맙 치료에 실패했거나 적합하지 않은 총 20명의 중증 HS 환자가 이 RCT에 등록되었습니다. 60%가 베르메키맙에 반응한 반면 위약 대조군은 10%가 반응했습니다(p: 0.035). 이 시험의 두드러진 특징은 인간 β-defensin-2(hBD-2) 생산의 하향 조절과 관련된 베르메키맙의 작용 메커니즘에 대한 개념 증명을 제공한 것입니다. 더 정확하게는 열로 죽인 황색포도상구균으로 12주 치료 기간이 끝날 때 전혈을 자극했습니다. 위약으로 처리된 대조군의 총 혈액 용량은 초음파로 측정한 관련 피부 깊이의 감소와 음의 상관관계가 있었습니다. 이 부정적인 연관성은 버메키맙으로 치료받은 환자들 사이에서 더 이상 존재하지 않았습니다. 또 다른 대규모 RCT에서 베르메키맙은 전이성 또는 절제 불가능한 결장직장암 환자 207명에게 정맥 투여되었고 위약으로 치료받은 102명의 환자와 비교되었습니다. 연구 1차 종점은 안정적이거나 증가된 제지방량 및 통증, 피로 및 식욕 부진의 최소 2~3가지 증상의 안정성 또는 개선을 포함하는 복합적이었습니다. 이것은 베르메키맙 치료 환자의 33%와 위약 치료 환자의 19%에서 각각 달성되었습니다(p: 0.0045).