L'avantage du bermekimab chez les patients atteints de sclérodermie systémique

La sclérodermie systémique (SSc également connue sous le nom de sclérodermie) est un syndrome inflammatoire chronique dévastateur à médiation immunitaire qui se caractérise par un dysfonctionnement progressif des organes. Les systèmes les plus couramment touchés sont la peau, le tractus gastro-intestinal, les poumons et le cœur. L'endothélium capillaire est impliqué, entraînant une ischémie et une nécrose digitale. Les patients développent un prototype de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) dominée par l'hypertension pulmonaire (PHA) et l'échec de l'échange gastrique. Presque tous les patients présentent également des signes de dysmotilité intestinale entraînant des reflux gastro-intestinaux et des ballonnements1. Les caractéristiques de la SSc sont la fibrose de la peau et des organes internes, la production d'auto-anticorps et la vasculopathie. La SSc est la seule affection rhumatismale accompagnée d'une létalité importante ; à ce jour, aucun traitement spécifique ciblant le mécanisme de la pathogenèse n'est disponible.

Le principal dénominateur de la pathogenèse de la SSc est l'activation de la prolifération des fibroblastes pour la production de pré-collagène et le dépôt de collagène dans les tissus ; cela conduit à la fibrose des organes et au dysfonctionnement des organes. L'activation des fibroblastes peut provenir du facteur de croissance transformant-β (TGFβ) et de l'interleukine (IL)-1α3. L'IL-1α circulante a été mesurée chez 66 patients japonais atteints de SSc et comparée à 19 comparateurs sains bien appariés pour l'âge et le sexe. IL-1α était significativement plus élevé que les comparateurs ; les niveaux étaient similaires entre les patients atteints de SSc cutanée limitée et de SSc4 cutanée diffuse. Contrairement à l'IL-1β, l'IL-1α se localise sur les membranes cellulaires et est transportée jusqu'au noyau où elle agit comme facteur de transcription. Alors que les fibroblastes de sujets sains ne produisent de l'IL-1α qu'après activation, les fibroblastes de patients atteints de SSc produisent abondamment de l'IL-1α par une voie autocrine vicieuse. Plus précisément, le récepteur IL-1R1 est suractivé sur les fibroblastes de patients atteints de SSc ; ce récepteur se lie à l'IL-1α constitutivement surproduite par les mêmes fibroblastes et cela conduit à un cercle vicieux d'activation des fibroblastes et de production de pré-collagène4. De plus, la libération excessive d'IL-1α préformée du cytosol des cellules endommagées ou stressées conduit au recrutement de cellules hématopoïétiques sur le site de l'inflammation par activation endothéliale et perturbation de la paroi vasculaire5 expliquant, au moins en partie, la vasculopathie de SSc. Il a récemment été démontré que les microparticules plaquettaires et les modèles moléculaires associés au danger (DAMP) comme le groupe de haute mobilité box-1 (HMGB1) sont augmentés dans la circulation des patients atteints de SSc5. Les DAMP peuvent également amorcer l'activation plaquettaire via un mécanisme dépendant de l'IL-1 chez les patients atteints de ScS. Les preuves ci-dessus suggèrent que le ciblage de l'IL-1α pourrait être une nouvelle cible pour la gestion de la ScS.

Le bermekimab (MABp1) est un véritable anticorps monoclonal humain de premier ordre cloné directement à partir de lymphocytes B humains qui cible et neutralise spécifiquement l'IL-1α. Le médicament a été testé jusqu'à présent dans trois essais cliniques randomisés (ECR) dans des domaines pathologiques ; carcinome métastatique du côlon et hidrosadénite suppurée (HS). L'HS est une affection cutanée chronique dévastatrice qui affecte les zones cutanées riches en glandes apocrines. Le bermekimab a été administré par voie intraveineuse toutes les deux semaines à une dose de 7,5 mg/kg pendant 12 semaines ; l'efficacité a été comparée à un placebo. Au total, 20 patients atteints d'HS sévère en échec ou non éligibles au traitement par l'adalimumab ont été inclus dans cet ECR ; 60 % ont répondu au bermekimab contre 10 % des comparateurs au placebo (p : 0,035). La principale caractéristique de cet essai était la fourniture d'une preuve de concept pour le mécanisme d'action du bermekimab impliquant la régulation à la baisse de la production de β-défensine-2 humaine (hBD-2). Plus précisément, le sang total a été stimulé à la fin de la période de traitement de 12 semaines avec Staphylococcus aureus tué par la chaleur. La capacité sanguine totale des comparateurs traités par placebo était négativement associée à la diminution de la profondeur de la peau impliquée telle que mesurée par échographie ; cette association négative a cessé d'exister chez les patients traités par le bermekimab. Dans un autre ECR à grande échelle, le bermekimab a été administré par voie intraveineuse à 207 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou non résécable et comparé à 102 patients traités par placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude était un composite impliquant une masse corporelle maigre stable ou augmentée et la stabilité ou l'amélioration d'au moins deux ou trois symptômes de douleur, de fatigue et d'anorexie. Ceci a été atteint chez 33 % des patients traités par bermekimab et 19 % des patients traités par placebo, respectivement (p : 0,0045).