Польза бермекимаба у пациентов с системным склерозом

Системный склероз (ССД, также известный как склеродермия) представляет собой разрушительный хронический иммуноопосредованный воспалительный синдром, характеризующийся прогрессирующей органной дисфункцией. Наиболее часто поражаются такие системы, как кожа, желудочно-кишечный тракт, легкие и сердце. Поражение эндотелия капилляров приводит к ишемии и некрозу пальцев. У пациентов развивается прототип интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), в котором преобладает легочная гипертензия (ЛГА) и неэффективный обмен gad. Почти у всех пациентов также отмечаются признаки нарушения моторики кишечника, приводящие к желудочно-кишечному рефлюксу и вздутию живота1. Отличительными признаками ССД являются фиброз кожи и внутренних органов, продукция аутоантител и васкулопатия. ССД — единственное ревматическое заболевание, сопровождающееся значительной летальностью; до сих пор не существует специфического лечения, нацеленного на механизм патогенеза.

Основным знаменателем в патогенезе ССД является активация пролиферации фибробластов для производства пре-коллагена и отложения коллагена в тканях; это приводит к фиброзу органов и дисфункции органов. Активация фибробластов может исходить от трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) и от интерлейкина (IL)-1α3. Циркулирующий IL-1α измеряли у 66 японских пациентов с ССД и сравнивали с 19 хорошо подобранными по возрасту и полу здоровыми пациентами. IL-1α был значительно выше, чем у препаратов сравнения; уровни были одинаковыми у пациентов с ограниченным кожным SSc и диффузным кожным SSc4. В отличие от IL-1β, IL-1α локализуется на клеточных мембранах и транспортируется в ядро, где действует как фактор транскрипции. В то время как фибробласты здоровых людей продуцируют IL-1α только после активации, фибробласты пациентов с ССД активно продуцируют IL-1α посредством порочного аутокринного пути. Точнее, рецептор IL-1R1 сверхактивирован на фибробластах пациентов с ССД; этот рецептор связывается с конститутивно сверхпродуцируемым IL-1α теми же фибробластами, что приводит к порочному циклу активации фибробластов и продукции пре-коллагена4. Более того, избыточное высвобождение предварительно сформированного IL-1α из цитозоля поврежденных или подвергнутых стрессу клеток приводит к привлечению гемопоэтических клеток к очагу воспаления за счет активации эндотелия и разрушения сосудистой стенки5, что, по крайней мере частично, объясняет васкулопатию SSc. Недавно было показано, что количество микрочастиц тромбоцитов и молекулярных паттернов, связанных с опасностью (DAMP), таких как блок группы высокой подвижности-1 (HMGB1), увеличивается в кровотоке пациентов с ССД5. DAMP также могут запускать активацию тромбоцитов через механизм, зависимый от ИЛ-1, у пациентов с ССД. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что нацеливание на ИЛ-1α может быть новой мишенью для лечения ССД.

Бермекимаб (MABp1) представляет собой первое в своем классе настоящее человеческое моноклональное антитело, клонированное непосредственно из В-лимфоцитов человека, которое специфически нацеливается и нейтрализует IL-1α. На данный момент препарат прошел испытания в трех рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) в районах распространения заболевания; метастатическая карцинома толстой кишки и гнойный гидраденит (HS). HS представляет собой хроническое разрушительное кожное заболевание, поражающее участки кожи, богатые апокриновыми железами. Бермекимаб вводили внутривенно раз в две недели в дозе 7,5 мг/кг в течение 12 недель; эффективность сравнивали с плацебо. Всего в это РКИ было включено 20 пациентов с тяжелым СГ, у которых лечение адалимумабом было неэффективным или не подходящим для него; 60% ответили на бермекимаб по сравнению с 10% в группе сравнения с плацебо (р: 0,035). Отличительной чертой этого исследования было предоставление доказательства концепции механизма действия бермекимаба, включающего снижение продукции человеческого β-дефензина-2 (hBD-2). Точнее, цельную кровь стимулировали в конце 12-недельного периода лечения убитым нагреванием Staphylococcus aureus. Общая емкость крови у пациентов, получавших плацебо, была отрицательно связана с уменьшением вовлеченной глубины кожи, измеренной с помощью ультразвука; эта негативная ассоциация перестала существовать среди пациентов, получавших бермекимаб. В другом крупномасштабном РКИ бермекимаб вводили внутривенно 207 пациентам с метастатическим или нерезектабельным колоректальным раком по сравнению со 102 пациентами, получавшими плацебо. Первичная конечная точка исследования была комбинированной, включая стабильную или увеличенную безжировую массу тела и стабильность или улучшение как минимум двух или трех симптомов боли, усталости и анорексии. Это было достигнуто у 33% пациентов, получавших бермекимаб, и у 19% пациентов, получавших плацебо, соответственно (р: 0,0045).