Fördelarna med Bermekimab hos patienter med systemisk skleros

Systemisk skleros (SSc även känd som sklerodermi) är ett förödande kroniskt immunmedierat inflammatoriskt syndrom som kännetecknas av progressiv organdysfunktion. De vanligaste drabbade systemen är huden, mag-tarmkanalen, lungorna och hjärtat. Kapillärt endotel är involverat vilket leder till ischemi och digital nekros. Patienter utvecklar en prototyp för interstitiell lungsjukdom (ILD) som domineras av pulmonell hypertoni (PHA) och misslyckat gad-utbyte. Nästan alla patienter uppvisar också tecken på intestinal dysmotilitet som leder till gastrointestinal reflux och uppblåsthet1. Kännetecknande för SSc är fibros i huden och inre organ, produktion av autoantikroppar och vaskulopati. SSc är den enda reumatiska sjukdomen som åtföljs av betydande dödlighet; än så länge finns ingen specifik behandling som är inriktad på patogenesmekanismen tillgänglig.

Den huvudsakliga nämnaren i patogenesen av SSc är aktiveringen av fibroblastproliferation för produktion av pre-kollagen och avsättning av kollagen i vävnader; detta leder till organfibros och organdysfunktion. Aktivering av fibroblaster kan komma från transformerande tillväxtfaktor-β (TGFβ) och från interleukin (IL)-1α3. Cirkulerande IL-1α mättes hos 66 japanska patienter med SSc och jämfördes med 19 välmatchade för ålder och kön friska jämförelsepersoner. IL-la var signifikant högre än komparatorer; nivåerna var likartade mellan patienter med begränsad kutan SSc och diffus kutan SSc4. I motsats till IL-1β, lokaliseras IL-1α på cellmembran och det transporteras till kärnan där det fungerar som en transkriptionsfaktor. Medan fibroblaster från friska försökspersoner producerar IL-1α först efter aktivering, producerar fibroblaster från patienter med SSc IL-1α i stor utsträckning genom en ond autokrin väg. Mer exakt är IL-1R1-receptorn överaktiverad på fibroblaster från patienter med SSc; denna receptor binder till konstitutivt överproducerat IL-1α av samma fibroblaster och detta leder till en ond cirkel av fibroblastaktivering och produktion av pre-kollagen4. Dessutom leder överskottsfrisättning av förbildad IL-1α från cytosolen hos skadade eller stressade celler till rekryteringen av hematopoetiska celler till platsen för inflammationen genom endotelaktivering och störning av kärlväggen5, vilket åtminstone delvis förklarar vaskulopati hos SSc. Det har nyligen visat sig att blodplättsmikropartiklar och fara-associerade molekylära mönster (DAMPs) som high mobility group box-1 (HMGB1) ökar i cirkulationen hos patienter med SSc5. DAMPs kan också initiera trombocytaktivering genom en IL-1-beroende mekanism hos patienter med SSc. Ovanstående bevis tyder på att inriktning på IL-1α kan vara ett nytt mål för hanteringen av SSc.

Bermekimab (MABp1) är en först i klassen äkta human monoklonal antikropp klonad direkt från humana B-lymfocyter som specifikt riktar sig mot och neutraliserar IL-1α. Läkemedlet har hittills testats i tre randomiserade kliniska prövningar (RCT) i sjukdomsområden; metastaserande kolonkarcinom och hidradenit suppurativa (HS). HS är en kronisk förödande hudsjukdom som påverkar hudområden som är rika på apokrina körtlar. Bermekimab administrerades intravenöst varannan vecka i en dos på 7,5 mg/kg under 12 veckor; Effekten jämfördes med placebo. Totalt 20 patienter med svår HS som har misslyckats eller som inte var kvalificerade för behandling med adalimumab inkluderades i denna RCT; 60 % svarade på bermekimab jämfört med 10 % av placebojämförarna (p: 0,035). Det framträdande inslaget i denna studie var tillhandahållandet av ett proof-of-concept för verkningsmekanismen för bermekimab som involverade nedreglering av produktionen av humant β-defensin-2 (hBD-2). Mer exakt stimulerades helblod i slutet av den 12 veckor långa behandlingsperioden med värmedödade Staphylococcus aureus. Den totala blodkapaciteten hos placebobehandlade komparatorer var negativt associerad med minskningen av det involverade huddjupet mätt med ultraljud; detta negativa samband upphörde att existera bland bermekimab-behandlade patienter. I en annan storskalig RCT administrerades bermekimab intravenöst till 207 patienter med metastaserad eller icke-operabel kolorektal cancer och jämfört med 102 patienter behandlade med placebo. Studiens primära effektmått var sammansatt som involverade stabil eller ökad mager kroppsmassa och stabilitet eller förbättring av minst två eller tre symptom på smärta, trötthet och anorexi. Detta uppnåddes hos 33 % av bermekimab-behandlade respektive 19 % av placebobehandlade patienter (p: 0,0045).