Přínos bermekimabu u pacientů se systémovou sklerózou

Systémová skleróza (SSc také známá jako sklerodermie) je zničující chronický zánětlivý syndrom zprostředkovaný imunitou, který je charakterizován progresivní orgánovou dysfunkcí. Nejčastěji postiženými systémy jsou kůže, gastrointestinální trakt, plíce a srdce. Podílí se na něm kapilární endotel, který vede k ischemii a digitální nekróze. U pacientů se rozvine prototyp intersticiálního plicního onemocnění (ILD), kterému dominuje plicní hypertenze (PHA) a neúspěšná výměna gad. Téměř všichni pacienti také vykazují známky střevní dysmotility vedoucí ke gastrointestinálnímu refluxu a nadýmání1. Charakteristickými znaky SSc jsou fibróza kůže a vnitřních orgánů, tvorba autoprotilátek a vaskulopatie. SSc je jediné revmatické onemocnění doprovázené podstatnou letalitou; zatím není k dispozici žádná specifická léčba zaměřená na mechanismus patogeneze.

Hlavním jmenovatelem v patogenezi SSc je aktivace proliferace fibroblastů pro produkci pre-kolagenu a ukládání kolagenu ve tkáních; to vede k orgánové fibróze a orgánové dysfunkci. Aktivace fibroblastů může pocházet z transformujícího růstového faktoru-β (TGFβ) a z interleukinu (IL)-1α3. Cirkulující IL-1α byl měřen u 66 japonských pacientů s SSc a porovnán s 19 dobře odpovídajícími zdravými srovnávacími pacienty podle věku a pohlaví. IL-la byl významně vyšší než srovnávací; hladiny byly podobné u pacientů s omezeným kožním SSc a difuzním kožním SSc4. Na rozdíl od IL-1β se IL-1α lokalizuje na buněčných membránách a je transportován do jádra, kde působí jako transkripční faktor. Zatímco fibroblasty zdravých jedinců produkují IL-1α pouze po aktivaci, fibroblasty pacientů s SSc produkují IL-1α extenzivně prostřednictvím začarované autokrinní dráhy. Přesněji řečeno, receptor IL-1R1 je nadměrně aktivován na fibroblastech pacientů s SSc; tento receptor se váže na konstitutivně nadprodukovaný IL-1α stejnými fibroblasty, což vede k začarovanému kruhu aktivace fibroblastů a produkce pre-kolagenu4. Navíc nadměrné uvolňování předem vytvořeného IL-1α z cytosolu poškozených nebo stresovaných buněk vede k náboru hematopoetických buněk do místa zánětu prostřednictvím endoteliální aktivace a narušení cévní stěny5, což alespoň částečně vysvětluje vaskulopatii SSc. Nedávno se ukázalo, že mikročástice krevních destiček a molekulární vzory spojené s nebezpečím (DAMPs), jako je skupina s vysokou mobilitou box-1 (HMGB1), jsou zvýšené v oběhu pacientů s SSc5. DAMP mohou také aktivovat aktivaci krevních destiček prostřednictvím mechanismu závislého na IL-1 u pacientů se SSc Výše ​​uvedené důkazy naznačují, že cílení na IL-1α může být novým cílem pro léčbu SSc.

Bermekimab (MABp1) je první ve své třídě pravá lidská monoklonální protilátka klonovaná přímo z lidských B lymfocytů, která specificky cílí a neutralizuje IL-1α. Lék byl zatím testován ve třech randomizovaných klinických studiích (RCT) v oblastech onemocnění; metastatický karcinom tlustého střeva a hidradenitis suppurativa (HS). HS je chronické devastující kožní onemocnění, které postihuje oblasti kůže bohaté na apokrinní žlázy. Bermekimab byl podáván intravenózně každý druhý týden v dávce 7,5 mg/kg po dobu 12 týdnů; účinnost byla srovnávána s placebem. Do této RCT bylo zařazeno celkem 20 pacientů s těžkou HS, kteří selhali nebo nebyli způsobilí pro léčbu adalimumabem; 60 % odpovědělo na bermekimab ve srovnání s 10 % srovnávacích placeba (p: 0,035). Hlavním rysem této studie bylo poskytnutí důkazu konceptu mechanismu účinku bermekimabu zahrnujícího down-regulaci produkce lidského β-defensinu-2 (hBD-2). Přesněji řečeno, celá krev byla stimulována na konci 12týdenního léčebného období teplem usmrceným Staphylococcus aureus. Celková krevní kapacita komparátorů léčených placebem byla negativně spojena se snížením hloubky postižené kůže, měřeno ultrazvukem; tato negativní asociace mezi pacienty léčenými bermekimabem přestala existovat. V jiné rozsáhlé RCT byl bermekimab intravenózně podán 207 pacientům s metastatickým nebo neresekabilním kolorektálním karcinomem a ve srovnání se 102 pacienty léčenými placebem. Primární cíl studie byl složený zahrnující stabilní nebo zvýšenou svalovou hmotu a stabilitu nebo zlepšení alespoň dvou nebo tří příznaků bolesti, únavy a anorexie. Toho bylo dosaženo u 33 % pacientů léčených bermekimabem a 19 % pacientů léčených placebem (p: 0,0045).