Der Nutzen von Bermekimab bei Patienten mit systemischer Sklerose

Systemische Sklerose (SSc, auch bekannt als Sklerodermie) ist ein verheerendes chronisches immunvermitteltes Entzündungssyndrom, das durch eine fortschreitende Organdysfunktion gekennzeichnet ist. Die am häufigsten betroffenen Systeme sind die Haut, der Magen-Darm-Trakt, die Lunge und das Herz. Kapillarendothel ist beteiligt, was zu Ischämie und digitaler Nekrose führt. Die Patienten entwickeln einen Prototyp einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), der von pulmonaler Hypertonie (PHA) und fehlgeschlagenem Gad-Austausch dominiert wird. Fast alle Patienten weisen auch Anzeichen einer Darmmotilitätsstörung auf, die zu gastrointestinalem Reflux und Blähungen führt1. Kennzeichen von SSc sind Fibrose der Haut und der inneren Organe, Bildung von Autoantikörpern und Vaskulopathie. SSc ist die einzige rheumatische Erkrankung, die von erheblicher Letalität begleitet wird; Bisher ist keine spezifische Behandlung verfügbar, die auf den Mechanismus der Pathogenese abzielt.

Der Hauptnenner in der Pathogenese von SSc ist die Aktivierung der Fibroblastenproliferation für die Produktion von Präkollagen und die Ablagerung von Kollagen in Geweben; dies führt zu Organfibrose und Organfunktionsstörungen. Die Aktivierung von Fibroblasten kann vom transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGFβ) und von Interleukin (IL)-1α3 stammen. Zirkulierendes IL-1α wurde bei 66 japanischen Patienten mit SSc gemessen und mit 19 hinsichtlich Alter und Geschlecht gut passenden gesunden Vergleichspersonen verglichen. IL-1α war signifikant höher als bei Vergleichsmitteln; die Spiegel waren bei Patienten mit begrenztem kutanem SSc und diffusem kutanem SSc4 ähnlich. Im Gegensatz zu IL-1β lokalisiert sich IL-1α auf Zellmembranen und wird zum Zellkern transportiert, wo es als Transkriptionsfaktor wirkt. Während Fibroblasten von gesunden Probanden IL-1α nur nach Aktivierung produzieren, produzieren Fibroblasten von Patienten mit SSc IL-1α extensiv über einen bösartigen autokrinen Weg. Genauer gesagt ist der IL-1R1-Rezeptor auf Fibroblasten von Patienten mit SSc überaktiviert; dieser Rezeptor bindet an konstitutiv überproduziertes IL-1α durch dieselben Fibroblasten und dies führt zu einem Teufelskreis aus Fibroblastenaktivierung und Produktion von Präkollagen4. Darüber hinaus führt die übermäßige Freisetzung von vorgeformtem IL-1α aus dem Zytosol geschädigter oder gestresster Zellen zur Rekrutierung hämatopoetischer Zellen an den Ort der Entzündung durch endotheliale Aktivierung und Zerstörung der Gefäßwand5, was zumindest teilweise die Vaskulopathie erklärt SSc. Kürzlich wurde gezeigt, dass Blutplättchen-Mikropartikel und gefährliche molekulare Muster (DAMPs) wie High Mobility Group Box-1 (HMGB1) im Kreislauf von Patienten mit SSc5 erhöht sind. DAMPs können auch die Thrombozytenaktivierung durch einen IL-1-abhängigen Mechanismus bei Patienten mit SSc auslösen. Die obigen Beweise legen nahe, dass das Targeting von IL-1α ein neues Ziel für die Behandlung von SSc sein könnte.

Bermekimab (MABp1) ist der erste echte humane monoklonale Antikörper seiner Klasse, der direkt aus humanen B-Lymphozyten geklont wurde und spezifisch auf IL-1α abzielt und es neutralisiert. Das Medikament wurde bisher in drei randomisierten klinischen Studien (RCTs) in Krankheitsgebieten getestet; metastasierendes Dickdarmkarzinom und Hidradenitis suppurativa (HS). HS ist eine chronische verheerende Hauterkrankung, die Hautbereiche betrifft, die reich an apokrinen Drüsen sind. Bermekimab wurde 12 Wochen lang jede zweite Woche in einer Dosis von 7,5 mg/kg intravenös verabreicht; Die Wirksamkeit wurde mit Placebo verglichen. Insgesamt 20 Patienten mit schwerem HS, die versagt haben oder die für eine Behandlung mit Adalimumab nicht in Frage kamen, wurden in diese RCT aufgenommen; 60 % sprachen auf Bermekimab an, verglichen mit 10 % der Placebo-Vergleichspräparate (p: 0,035). Das herausragende Merkmal dieser Studie war die Bereitstellung eines Proof-of-Concept für den Wirkmechanismus von Bermekimab, der die Herunterregulierung der Produktion von humanem β-Defensin-2 (hBD-2) umfasst. Genauer gesagt wurde Vollblut am Ende der 12-wöchigen Behandlungsperiode mit hitzeabgetötetem Staphylococcus aureus stimuliert. Die Gesamtblutkapazität der mit Placebo behandelten Vergleichspräparate war negativ mit der per Ultraschall gemessenen Abnahme der betroffenen Hauttiefe assoziiert; dieser negative Zusammenhang bestand bei den mit Bermekimab behandelten Patienten nicht mehr. In einer weiteren groß angelegten RCT wurde Bermekimab 207 Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Darmkrebs intravenös verabreicht und mit 102 mit Placebo behandelten Patienten verglichen. Der primäre Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus stabiler oder erhöhter fettfreier Körpermasse und Stabilität oder Verbesserung von mindestens zwei oder drei Symptomen von Schmerz, Müdigkeit und Anorexie. Dies wurde bei 33 % der mit Bermekimab behandelten bzw. 19 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht (p: 0,0045).