低风险乳腺导管原位癌保乳手术后放疗与低剂量他莫昔芬的比较

[背景] 保乳手术 (BCS) 后的放疗 (RT) 通常用于乳腺导管原位癌 (DCIS)，以减少局部复发。 之前的回顾性研究表明，大部分仅接受 BCS 的低风险 DCIS 患者不会随时间发展为后续浸润性乳腺癌。

为了进一步确定可以安全地省略辅助放疗的低风险 DCIS 患者群体，两项前瞻性试验和一项随机试验已经发表，研究了低风险乳腺 DCIS 患者的同侧乳腺肿瘤复发 (IBTR) 率，包括尺寸更小，边缘宽度更大，等级更低。 对于仅接受 BCS 的乳腺 DCIS 患者，达纳法伯/哈佛癌症研究所的 5 年 IBTR 率（低到中级疾病和边缘宽度为 10 毫米）为 12%。 东部肿瘤合作组 (ECOG) E5194 报告低风险 DCIS 患者的 12 年 IBTR 率为 14.4%（7 年 IBTR 率为 10.5%）（队列 1 标准：乳房 X 光检查检测到的低级或中级 DCIS ，测量值小于 2.5 厘米，边缘 ≥ 3 毫米）仅接受 BCS。 随着时间的推移，DCIS 和浸润性癌症的风险稳步增加，没有任何平稳期。

另一项随机试验，放射治疗肿瘤组 (RTOG) 9804，显示 IBTR 率从 5 年 (3.5%) 到 7 年 (6.7%) 的 BCS 后低风险乳腺 DCIS 患者（类似标准ECOG E5194 试验，队列 1) 未接受放疗。 相比之下，在 RTOG 9804 试验中接受 BCS 并接受 RT 的患者的 7 年 IBTR 率较低 (0.9%)。 我们的回顾性研究表明，符合 ECOG E5194 试验队列 1 标准且仅接受 BCS 的乳腺 DCIS 患者的 7 年 IBTR 率为 5.6%。 总而言之，两项前瞻性临床试验和我们的回顾性研究表明，即使临床病理特征符合 ECOG E5194 队列 1 标准的患者，单独 BCS 组（无 RT）的 7 年 IBTR 范围为 5.6% 至 10.5%。 这些结果表明，对于这些患有低风险乳腺 DCIS 的患者，建议在 BCS 后进行放疗。

另一项随机试验 UK/ANZ [英国、澳大利亚和新西兰] DCIS 试验] 包括高危和低危乳腺 DCIS 患者，证明他莫昔芬（每天 20 毫克，持续 5 年）在以下方面有显着益处：减少同侧（风险比 [HR]，0·77；95% 置信区间 [CI]，0·59-0·98；P = 0·04）和对侧乳房事件（HR，0·27；95% CI） , 0·12-0·59; P = 0·001) 在 BCS 单独组中, 而在 BCS 加 RT 组中没有观察到他莫昔芬对同侧事件的这种益处 (HR, 0·93; 95%, 0· 50-1·75；P = 0·8）。 这些发现表明，即使患者具有低风险的 DCIS 临床病理特征（IBTR 的风险相对较低），在接受过放疗的患者中添加他莫昔芬可能不会比仅接受放疗的患者降低 IBTR。 然而，参与上述三项前瞻性随机试验（ECOG E5194 试验、RT9804 试验和 UK/ANZ 试验）的 DCIS 患者的雌激素受体 (ER) 状态最初是未知的。

在对 732 名患者 (41%) 的 ER 状态与他莫昔芬反应之间关系的回顾性分析中，这些患者包括原始 NSABP B-24 人群（76% 为 ER 阳性），他莫昔芬在减少同侧和对侧乳房事件方面的显着效果在 ER 阳性 DCIS 中得到证实，但在 ER 阴性肿瘤中未得到证实。 我们的回顾性研究还表明，年龄 < 40 岁和肿瘤 ER 状态阴性与较高的 IBTR 率密切相关。 在符合 ECOG E519 研究队列 1 标准的患者中，ER 阳性组和 ER 阴性组的 7 年 IBTR 率分别为 5.0% 和 8.0%。

[基本原理] 尽管从 ECOG E5194（队列 1）和 RTOG 9804 试验（与 ECOG E5194 试验队列 1 相同的临床病理学特征）获得的结果表明，低风险的 7 年 IBTR 范围为 5.6% 至 10.5% DCIS患者，上述两项研究包括了一定比例的年轻且ER状态阴性的患者。 既往研究和我们的研究表明，无论肿瘤特征如何，年龄 < 40 岁和肿瘤 ER 阴性状态是乳腺 DCIS 复发的独立预后因素。

UK/ANZ 随机试验纳入了 DCIS 的高风险和低风险临床病理学特征，证明他莫昔芬在降低 IBTR 方面的益处在单独 BCS 组中观察到，但在 BCS 加 RT 组中未发现。 最近发表的一项随机试验数据显示，比较低剂量他莫昔芬（5 mg QD）3 年与安慰剂预防激素阳性 DCIS 或原位小叶癌女性复发的作用，证明低剂量他莫昔芬显着与安慰剂组相比，减少局部复发。 这些发现表明，5 mg/天剂量的他莫昔芬可以降低接受过手术的激素敏感 DCIS 女性的复发率，且毒性有限。 然而，对于符合 ECOG E5194 队列 1 标准且 ER 阳性状态的患者，低剂量他莫昔芬在降低 IBTR 方面的效果与 RT 效果相似，但仍不清楚。

【假设】基于上述结果，我们假设他莫昔芬给药在降低40岁以上DCIS患者IBTR方面不劣于RT处方，病理特征符合ECOG E5194队列1标准和肿瘤中的阳性 ER 状态。

为批准该假设，我们将设计一项随机非劣效性试验，以评估在 BCS 后 10 年服用他莫昔芬（每天 5 毫克）的效果在降低 IBTR 方面是否不逊于 BCS 后接受放疗的患者具有低风险的临床病理特征和乳腺 DCIS 的阳性 ER 状态。

[研究设计] 我们将设计一项随机非劣效性试验，以评估在 BCS 后服用他莫昔芬 (5 mg) 10 年的效果是否在降低 IBTR 方面与放疗相比并不差（就 25 年 50 Gy 而言）年龄大于等于 40 岁、低风险临床病理特征（ECOG E5194 队列 1 标准）和乳腺 DCIS 阳性 ER 状态的患者在 BCS 后接受 15 次分割或 40.05 Gy）。