Radiothérapie versus tamoxifène à faible dose après une chirurgie mammaire conservatrice pour le carcinome canalaire du sein à faible risque in situ

[Contexte] La radiothérapie (RT) après une chirurgie conservatrice du sein (BCS) est couramment utilisée dans le carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein pour diminuer la récidive locale. Des études rétrospectives antérieures ont suggéré qu'une proportion importante de patientes atteintes d'un CCIS à faible risque qui ont subi un BCS seul ne développeront pas un cancer du sein invasif ultérieur au fil du temps.

Pour mieux identifier une population de patientes atteintes d'un CCIS à faible risque chez lesquelles la RT adjuvante pourrait être omise en toute sécurité, deux essais prospectifs et un essai randomisé ont été publiés sur le taux de récidive de tumeur mammaire ipsilatérale (IBTR) chez les patientes atteintes d'un CCIS du sein à faible risque, y compris taille plus petite, largeur de marge plus grande et qualité inférieure. Le taux d'IBTR sur 5 ans au Dana Farber/Harvard Cancer Institute (maladie de grade faible à intermédiaire et largeur de marge de 10 mm) était de 12 % pour les patientes atteintes d'un CCIS du sein qui ont subi un BCS seul. L'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 a rapporté un taux d'IBTR sur 12 ans de 14,4 % (taux d'IBTR sur 7 ans, 10,5 %) pour les patientes atteintes d'un CCIS à faible risque (critère de la cohorte 1 : CCIS de grade faible ou intermédiaire détecté par mammographie , mesurant moins de 2,5 cm avec des marges ≥ 3 mm) qui ont subi un BCS seul. Le risque de CCIS et de cancer invasif a augmenté régulièrement au fil du temps, sans aucun plateau.

Un autre essai randomisé, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, a montré les taux d'IBTR de celui à 5 ans (3,5 %) à celui à 7 ans (6,7 %) chez les patientes post-BCS atteintes d'un CCIS du sein à faible risque (critères similaires de Essai ECOG E5194, cohorte 1) qui n'ont pas reçu de RT. En revanche, le taux d'IBTR sur 7 ans était faible (0,9 %) pour les patients ayant subi un BCS et reçu une RT dans l'essai RTOG 9804. Notre étude rétrospective a montré que le taux d'IBTR à 7 ans était de 5,6 % chez les patientes CCIS du sein qui avaient les critères de la cohorte 1 de l'essai ECOG E5194 et qui avaient subi un BCS seul. Pris ensemble, deux essais cliniques prospectifs et notre étude rétrospective ont révélé que l'IBTR sur 7 ans pour le groupe BCS seul (sans RT) variait de 5,6 % à 10,5 %, même si les patients dont les caractéristiques clinicopathologiques répondaient aux critères de la cohorte ECOG E5194 1. Ces résultats suggèrent que la RT après BCS est indiquée pour ces patientes qui ont un CCIS du sein à faible risque.

Un autre essai randomisé, UK/ANZ [UK, Australia, and New Zealand] DCIS trial], incluant des patients atteints de CCIS du sein à haut et à faible risque, a démontré un bénéfice significatif du tamoxifène (20 mg par jour pendant 5 ans) en termes de réduisant les événements mammaires homolatéraux (Hazard ratio [HR], 0,77 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,59-0,98 ; P = 0,04) et controlatéraux (HR, 0,27 ; IC à 95 % , 0·12-0·59 ; P = 0·001) dans le groupe BCS seul, et ce bénéfice du tamoxifène n'a pas été observé dans le groupe BCS plus RT pour les événements ipsilatéraux (HR, 0·93 ; 95 %, 0· 50-1·75 ; P = 0·8). Ces résultats suggèrent que même si les patients présentant des caractéristiques clinicopathologiques à faible risque de CCIS (risque relativement faible d'IBTR), l'ajout de tamoxifène chez les patients ayant reçu une RT peut ne pas réduire l'IBTR par rapport à ceux recevant une RT seule. Cependant, le statut des récepteurs aux œstrogènes (RE) parmi les patientes atteintes de CCIS inscrites dans les trois essais prospectifs randomisés susmentionnés (essai ECOG E5194, essai RT9804 et essai UK/ANZ) était initialement inconnu.

Dans une analyse rétrospective de la relation entre le statut ER et la réponse au tamoxifène chez 732 patientes (41 %) qui composaient la population NSABP B-24 d'origine (76 % positifs pour ER), l'effet significatif du tamoxifène dans la réduction des événements mammaires ipsilatéraux et controlatéraux a été démontrée dans les CCIS ER-positifs mais pas dans les tumeurs ER-négatives. Notre étude rétrospective a également montré que l'âge < 40 ans et le statut ER négatif dans les tumeurs étaient étroitement associés au taux d'IBTR plus élevé. Parmi nos patients avec les critères de la cohorte 1 de l'étude ECOG E519, le taux d'IBTR à 7 ans pour le groupe ER-positif et le groupe ER-négatif était de 5,0 % et 8,0 %, respectivement.

[Justification] Bien que les résultats obtenus à partir de l'essai ECOG E5194 (cohorte 1) et RTOG 9804 (les mêmes caractéristiques clinicopathologiques inscrites à la cohorte 1 de l'essai ECOG E5194) aient démontré que l'IBTR sur 7 ans variait de 5,6 % à 10,5 % pour les patients à faible risque Patients atteints de CCIS, les deux études susmentionnées incluaient un nombre proportionnel de patients qui avaient un jeune âge et une tumeur de statut ER négatif. Des études antérieures et nos études ont révélé que l'âge < 40 ans et le statut ER-négatif dans la tumeur étaient des facteurs pronostiques indépendants de la récidive du CCIS du sein, quelles que soient les caractéristiques de la tumeur.

L'essai randomisé UK/ANZ, portant sur les caractéristiques clinicopathologiques à haut risque et à faible risque du CCIS, a démontré qu'un bénéfice du tamoxifène en termes de réduction de l'IBTR est observé dans le groupe BCS seul, mais pas dans le groupe BCS plus RT. Dans une récente publication de données d'un essai randomisé comparant le tamoxifène à faible dose (5 mg par jour) pendant 3 ans à un placebo dans la prévention de la récidive chez les femmes atteintes d'un CCIS hormono-positif ou d'un carcinome lobulaire in situ, il a été démontré que le tamoxifène à faible dose diminuer la récidive locale par rapport au bras placebo. Ces résultats indiquent que le tamoxifène à la dose de 5 mg/jour peut diminuer l'incidence des récidives chez les femmes opérées d'un CCIS hormono-sensible avec une toxicité limitée. Cependant, l'effet de l'administration de tamoxifène à faible dose est similaire à l'effet RT en termes de réduction de l'IBTR pour les patients qui avaient les critères de l'ECOG E5194 cohorte 1 et le statut ER positif reste incertain.

[Hypothèses] Sur la base des résultats susmentionnés, nous avons émis l'hypothèse que l'administration de tamoxifène n'est pas inférieure à la prescription de RT en termes de réduction de l'IBTR pour les patients CCIS âgés de plus de 40 ans, les caractéristiques pathologiques répondant à la cohorte ECOG E5194 1 critères et statut ER positif dans les tumeurs.

Pour approuver l'hypothèse, nous allons concevoir un essai de non-infériorité randomisé pour évaluer si l'effet de l'administration de tamoxfien (5 mg par jour) pendant 10 ans après BCS n'est pas inférieur en termes de réduction de l'IBTR lorsque l'on compare la RT après BCS pour les patients qui présentaient des caractéristiques clinicopathologiques à faible risque et un statut RE positif du CCIS du sein.

[Conception de l'étude] Nous allons concevoir un essai de non-infériorité randomisé pour évaluer si l'effet de l'administration de tamoxfien (5 mg) pendant 10 ans après le BCS n'est pas inférieur en termes de réduction de l'IBTR lorsque l'on compare la RT (en termes de 50 Gy en 25 fractions ou 40,05 Gy en 15 fractions) après BCS pour les patients âgés de plus de 40 ans, présentant des caractéristiques clinicopathologiques à faible risque (critères ECOG E5194 cohorte 1) et un statut RE positif du CCIS du sein.