Radioterapia vs tamoxifene a basso dosaggio a seguito di chirurgia conservativa della mammella per carcinoma duttale della mammella in situ a basso rischio

[Background] La radioterapia (RT) dopo la chirurgia conservativa della mammella (BCS) è comunemente usata nel carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella per ridurre le recidive locali. Precedenti studi retrospettivi hanno suggerito che una percentuale sostanziale di pazienti con DCIS a basso rischio sottoposti a BCS da solo non svilupperà un successivo carcinoma mammario invasivo nel tempo.

Per identificare ulteriormente una popolazione di pazienti con DCIS a basso rischio in cui la RT adiuvante potrebbe essere tranquillamente omessa, sono stati pubblicati due studi prospettici e uno studio randomizzato sul tasso di recidiva del tumore mammario omolaterale (IBTR) in pazienti con DCIS mammario a basso rischio, tra cui dimensione più piccola, larghezza del margine maggiore e qualità inferiore. Il tasso di IBTR a 5 anni nel Dana Farber/Harvard Cancer Institute (malattia di grado da basso a intermedio e larghezza del margine di 10 mm) era del 12% per le pazienti con DCIS mammario sottoposte solo a BCS. L'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 ha riportato un tasso di IBTR a 12 anni del 14,4% (tasso di IBTR a 7 anni, 10,5%) per i pazienti con DCIS a basso rischio (criteri della coorte 1: DCIS di grado basso o intermedio rilevato mammograficamente , di misura inferiore a 2,5 cm con margini ≥ 3 mm) sottoposti a sola BCS. Il rischio di DCIS e cancro invasivo è aumentato costantemente nel tempo, senza alcun plateau.

Un altro studio randomizzato, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, ha mostrato i tassi di IBTR da quello a 5 anni (3,5%) a quello a 7 anni (6,7%) in pazienti post-BCS con DCIS mammario a basso rischio (criteri simili di Studio ECOG E5194, coorte 1) che non ha ricevuto RT. Al contrario, il tasso di IBTR a 7 anni era basso (0,9%) per i pazienti sottoposti a BCS e sottoposti a RT nello studio RTOG 9804. Il nostro studio retrospettivo ha mostrato che il tasso di IBTR a 7 anni era del 5,6% nelle pazienti con DCIS mammario che avevano i criteri della coorte 1 dello studio ECOG E5194 e sono state sottoposte solo a BCS. Presi insieme, due studi clinici prospettici e il nostro studio retrospettivo hanno rivelato che l'IBTR a 7 anni per il solo gruppo BCS (senza RT) variava dal 5,6% al 10,5%, anche se i pazienti le cui caratteristiche clinicopatologiche soddisfacevano i criteri dell'ECOG E5194 coorte 1. Questi risultati suggeriscono che la RT dopo BCS è indicata per questi pazienti con DCIS mammario a basso rischio.

Un altro studio randomizzato, UK/ANZ [UK, Australia, and New Zealand] DCIS trial], comprendente pazienti con DCIS mammario ad alto e basso rischio, ha dimostrato un beneficio significativo del tamoxifene (20 mg al giorno per 5 anni) in termini di riducendo gli eventi ipsilaterali (rapporto di rischio [HR], 0·77; intervallo di confidenza 95% [CI], 0·59-0·98; P = 0·04) e controlaterale (HR, 0·27; 95% CI , 0·12-0·59; P = 0·001) nel solo gruppo BCS, e questo beneficio del tamoxifene non è stato osservato nel gruppo BCS più RT per gli eventi omolaterali (HR, 0·93; 95%, 0· 50-1·75; P = 0·8). Questi risultati suggeriscono che anche se i pazienti con caratteristiche clinicopatologiche a basso rischio di DCIS (rischio relativamente basso di IBTR), l'aggiunta di tamoxifene nei pazienti che avevano ricevuto RT potrebbe non ridurre l'IBTR rispetto a quelli che ricevono solo RT. Tuttavia, lo stato del recettore degli estrogeni (ER) tra i pazienti con DCIS arruolati nei suddetti tre studi prospettici randomizzati (studio ECOG E5194, studio RT9804 e studio UK/ANZ) era inizialmente sconosciuto.

In un'analisi retrospettiva della relazione tra stato ER e risposta al tamoxifene in 732 pazienti (41%) che comprendevano la popolazione originale NSABP B-24 (76% positiva per ER), l'effetto significativo del tamoxifene nel ridurre gli eventi mammari ipsilaterali e controlaterali è stato dimostrato nei DCIS ER-positivi ma non nei tumori ER-negativi. Il nostro studio retrospettivo ha anche mostrato che l'età <40 anni e lo stato ER negativo nei tumori erano strettamente associati al tasso IBTR più elevato. Tra i nostri pazienti con criteri di coorte 1 dello studio ECOG E519, il tasso di IBTR a 7 anni per il gruppo ER-positivo e il gruppo ER-negativo era rispettivamente del 5,0% e dell'8,0%.

[Razionale] Sebbene i risultati ottenuti dagli studi ECOG E5194 (coorte 1) e RTOG 9804 (le stesse caratteristiche clinicopatologiche arruolate nella coorte 1 dello studio ECOG E5194) abbiano dimostrato che l'IBTR a 7 anni variava dal 5,6% al 10,5% per i pazienti a basso rischio Pazienti con carcinoma duttale in situ, i due studi summenzionati includevano una proporzione di pazienti con giovane età e tumore con stato ER negativo. Studi precedenti e i nostri studi hanno rivelato che l'età <40 anni e lo stato ER-negativo nel tumore erano fattori prognostici indipendenti per la recidiva del DCIS mammario indipendentemente dalle caratteristiche del tumore.

Lo studio randomizzato UK/ANZ, che ha arruolato caratteristiche clinicopatologiche ad alto e basso rischio del carcinoma duttale in situ, ha dimostrato che un beneficio del tamoxifene in termini di riduzione dell'IBTR è osservato nel solo gruppo BCS, ma non nel gruppo BCS più RT. In una recente pubblicazione dei dati di uno studio randomizzato di confronto tra tamoxifene a basso dosaggio (5 mg una volta al giorno) per 3 anni con placebo nella prevenzione delle recidive di donne con DCIS ormono-positivo o carcinoma lobulare in situ, è stato dimostrato che il tamoxifene a basso dosaggio ha un effetto significativo ridurre le recidive locali rispetto al braccio placebo. Questi risultati indicano che il tamoxifene alla dose di 5 mg/die può ridurre l'incidenza di recidiva nelle donne con DCIS ormonosensibile operato con una tossicità limitata. Tuttavia, l'effetto della somministrazione di tamoxifene a basso dosaggio è simile all'effetto della RT in termini di riduzione dell'IBTR per i pazienti che presentavano i criteri della coorte 1 ECOG E5194 e lo stato ER positivo rimane poco chiaro.

[Ipotesi] Sulla base dei risultati di cui sopra, abbiamo ipotizzato che la somministrazione di tamoxifene non sia inferiore alla prescrizione di RT in termini di riduzione dell'IBTR per i pazienti DCIS che avevano un'età superiore a 40 anni, le caratteristiche patologiche che soddisfano l'ECOG E5194 coorte 1 criteri e stato ER positivo nei tumori.

Per approvare l'ipotesi, disegneremo uno studio randomizzato di non inferiorità per valutare se l'effetto della somministrazione di tamoxfien (5 mg al giorno) per 10 anni dopo BCS non sia inferiore in termini di riduzione dell'IBTR confrontando la RT dopo BCS per i pazienti che aveva caratteristiche clinicopatologiche a basso rischio e stato ER positivo del DCIS mammario.

[Disegno dello studio] Disegneremo uno studio randomizzato di non inferiorità per valutare se l'effetto della somministrazione di tamoxfien (5 mg) per 10 anni dopo BCS non sia inferiore in termini di riduzione dell'IBTR confrontando RT (in termini di 50 Gy in 25 frazioni o 40,05 Gy in 15 frazioni) in seguito a BCS per pazienti di età superiore o uguale a 40 anni, caratteristiche clinicopatologiche a basso rischio (criteri ECOG E5194 coorte 1) e stato ER positivo di DCIS mammario.