Sugárterápia versus alacsony dózisú tamoxifen emlőmegtartó műtét után alacsony kockázatú emlőcsatorna karcinómában in situ

[Háttér] Az emlőmegtartó műtétet (BCS) követő sugárterápiát (RT) általánosan alkalmazzák az emlő ductalis in situ karcinómájában (DCIS) a helyi kiújulás csökkentése érdekében. Korábbi retrospektív tanulmányok arra utaltak, hogy az alacsony kockázatú DCIS-betegek jelentős részében, akik csak BCS-n estek át, idővel nem alakul ki invazív emlőrák.

Az alacsony kockázatú DCIS-ben szenvedő betegek azon populációjának további azonosítása érdekében, akiknél az adjuváns RT biztonságosan elhagyható, két prospektív vizsgálatot és egy randomizált vizsgálatot tettek közzé az ipsilaterális emlőtumor kiújulásának (IBTR) aránya alacsony kockázatú emlő DCIS-ben szenvedő betegek körében, beleértve a kisebb méret, nagyobb margószélesség és alacsonyabb minőség. Az 5 éves IBTR arány a Dana Farber/Harvard Cancer Institute-ban (alacsony és közepes fokozatú betegség és 10 mm-es margószélesség) 12% volt azon emlő DCIS-betegeknél, akik csak BCS-n estek át. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 12 éves IBTR-arányról számolt be, amely 14,4%-os (7 éves IBTR-arány, 10,5%) alacsony kockázatú DCIS-ben szenvedő betegek esetében (1. kohorsz kritériuma: mammográfiás úton kimutatott alacsony vagy közepes fokú DCIS) 2,5 cm-nél kisebb méretű ≥ 3 mm-es margókkal), akik egyedül BCS-n estek át. A DCIS és az invazív rák kockázata az idő múlásával folyamatosan nőtt, fennsík nélkül.

Egy másik randomizált vizsgálat, a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, az IBTR arányát az 5 éves kortól (3,5%) a 7 éves korig (6,7%) mutatta ki alacsony kockázatú emlő-DCIS-ben (hasonló kritériumok) ECOG E5194 próba, 1. kohorsz), akik nem kaptak RT. Ezzel szemben a 7 éves IBTR arány alacsony volt (0,9%) azoknál a betegeknél, akik BCS-n estek át és RT-ben részesültek az RTOG 9804 vizsgálatban. Retrospektív vizsgálatunk kimutatta, hogy a 7 éves IBTR-arány 5,6% volt azoknál a DCIS-es emlőbetegeknél, akiknél az ECOG E5194 vizsgálat 1. kohorsz kritériumai voltak, és csak BCS-n estek át. Összességében két prospektív klinikai vizsgálat és retrospektív vizsgálatunk kimutatta, hogy a 7 éves IBTR önmagában a BCS-csoportra (RT nélkül) 5,6% és 10,5% között volt, még akkor is, ha azok a betegek, akiknek klinikopatológiai jellemzői megfeleltek az ECOG E5194 1. kohorsz kritériumainak. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a BCS-t követő RT javasolt azoknál a betegeknél, akiknél alacsony kockázatú emlő DCIS.

Egy másik randomizált vizsgálat, az Egyesült Királyság/ANZ [Egyesült Királyság, Ausztrália és Új-Zéland] DCIS-vizsgálata], amely magas és alacsony kockázatú emlő-DCIS-betegeket is magában foglal, a tamoxifen (20 mg naponta 5 éven keresztül) jelentős előnyét mutatta be a az azonos oldali (Hazard ratio [HR], 0,77; 95% konfidencia intervallum [CI], 0,59-0,98; P = 0,04) és az ellenoldali emlő események (HR, 0,27; 95% CI) csökkentése , 0,12-0,59; P = 0,001) a csak BCS-t kapó csoportban, és a tamoxifennek ez az előnye nem volt megfigyelhető a BCS plusz RT csoportban az azonos oldali események esetében (HR, 0,93; 95%, 0, 50-1,75; P = 0,8). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy még ha alacsony kockázatú DCIS klinikopatológiai jellemzőkkel rendelkező betegek is (viszonylag alacsony az IBTR kockázata), a tamoxifen hozzáadása az RT-ben részesült betegeknél nem csökkentheti az IBTR-t, mint az önmagában RT-t kapóknál. A fent említett három prospektív randomizált vizsgálatba (ECOG E5194 vizsgálat, RT9804 vizsgálat és UK/ANZ vizsgálat) bevont DCIS-ben szenvedő betegek ösztrogénreceptor (ER) státusza azonban kezdetben ismeretlen volt.

Az ER státusz és a tamoxifenre adott válasz közötti összefüggés retrospektív elemzésében 732 betegnél (41%), akik az eredeti NSABP B-24 populációt alkották (76% pozitív az ER-re), a tamoxifen jelentős hatása csökkenti az ipszilaterális és ellenoldali emlő eseményeket. kimutatták az ER-pozitív DCIS-ben, de nem az ER-negatív daganatokban. Retrospektív vizsgálatunk azt is kimutatta, hogy a 40 év alatti életkor és a daganatok negatív ER-státusza szorosan összefügg a magasabb IBTR-aránnyal. Az ECOG E519 vizsgálat 1. kohorsz kritériumával rendelkező betegeink körében a 7 éves IBTR arány az ER-pozitív csoportban 5,0%, illetve 8,0% volt az ER-negatív csoportban.

[Indoklás] Bár az ECOG E5194 (1. kohorsz) és az RTOG 9804 vizsgálat eredményei (ugyanazok a klinikopatológiai jellemzők, mint az ECOG E5194 vizsgálat 1. kohorsza) azt mutatták, hogy a 7 éves IBTR 5,6% és 10,5% között mozgott az alacsony kockázatú betegeknél. DCIS-betegek, a fent említett két vizsgálatban arányosan fiatal korú és negatív ER státuszú daganatos betegek vettek részt. Korábbi tanulmányaink és vizsgálataink kimutatták, hogy a 40 év alatti életkor és a tumor ER-negatív státusza független prognosztikai tényező az emlő DCIS kiújulásához, függetlenül a tumor jellemzőitől.

Az UK/ANZ randomizált vizsgálat, amelyben a DCIS magas kockázatú és alacsony kockázatú klinikopatológiai jellemzőit vizsgálták, kimutatta, hogy a tamoxifen előnye az IBTR csökkentése tekintetében a csak BCS-t kapó csoportban megfigyelhető, de a BCS plusz RT csoportban nem. Egy nemrégiben közzétett randomizált vizsgálatban, amelyben az alacsony dózisú tamoxifent (5 mg QD) 3 éven keresztül hasonlították össze placebóval hormonpozitív DCIS-ben vagy lebenyes carcinomában in situ szenvedő nők kiújulásának megelőzésében, az alacsony dózisú tamoxifen szignifikáns hatást mutatott. csökkenti a helyi kiújulást a placebo karhoz képest. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a tamoxifen 5 mg/nap dózisban csökkentheti a kiújulás előfordulását operált hormonérzékeny DCIS-ben, korlátozott toxicitás mellett. Az alacsony dózisú tamoxifen beadásának hatása azonban hasonló az RT-hatáshoz az IBTR-t csökkentő betegek esetében, akiknél az ECOG E5194 1. kohorsz kritériuma volt, és a pozitív ER-státusz továbbra sem tisztázott.

[Hipotézisek] A fent említett eredmények alapján azt feltételeztük, hogy a tamoxifen adása nem rosszabb, mint az RT felírása a 40 évnél idősebb DCIS-betegek IBTR-jének csökkentésében, a kóros jellemzők megfelelnek az ECOG E5194 kohorsznak 1 kritériumok és pozitív ER-státusz tumorokban.

A hipotézis jóváhagyására egy randomizált, nem inferiority vizsgálatot tervezünk annak felmérésére, hogy a tamoxfien (5 mg/nap) beadása a BCS után 10 évig nem rosszabb-e az IBTR csökkentése szempontjából, ha összehasonlítjuk a BCS-t követő RT-t olyan betegeknél, akiknél alacsony kockázatú klinikopatológiai jellemzőkkel és az emlő DCIS pozitív ER-státuszával rendelkezett.

[A vizsgálat tervezése] Véletlenszerű, nem inferiority vizsgálatot tervezünk annak felmérésére, hogy a tamoxfien (5 mg) 10 éven keresztül történő beadása a BCS után nem rosszabb-e az IBTR csökkentésében, ha összehasonlítjuk az RT-vel (50 Gy 25-ben). frakciók vagy 40,05 Gy 15 frakcióban) BCS-t követően olyan betegek esetében, akiknek életkora legalább 40 év, alacsony kockázatú klinikopatológiai jellemzők (ECOG E5194 1. kohorsz kritériumok) és pozitív ER-státuszú emlő DCIS.