Radioterapie versus nízkodávkovaný tamoxifen po operaci pro zachování prsu u nízkorizikového duktálního karcinomu prsu in situ

[Základní informace] Radioterapie (RT) po operaci zachovávající prs (BCS) se běžně používá u duktálního karcinomu in situ (DCIS) prsu ke snížení lokální recidivy. Předchozí retrospektivní studie naznačovaly, že u podstatné části pacientů s DCIS s nízkým rizikem, kteří podstoupili samotný BCS, se v průběhu času nevyvine následný invazivní karcinom prsu.

Pro další identifikaci populace pacientek s DCIS s nízkým rizikem, u kterých by mohla být adjuvantní RT bezpečně vynechána, byly publikovány dvě prospektivní studie a jedna randomizovaná studie s mírou ipsilaterální recidivy tumoru prsu (IBTR) u pacientek s DCIS s nízkým rizikem prsu, včetně menší velikost, větší šířka okraje a nižší stupeň. Pětiletá četnost IBTR v Dana Farber/Harvard Cancer Institute (nemoc nízkého až středního stupně a šířka okraje 10 mm) byla 12 % u pacientek s DCIS prsu, které podstoupily samotný BCS. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) E5194 oznámila 12letou míru IBTR 14,4 % (7letá míra IBTR, 10,5 %) u pacientů s nízkorizikovým DCIS (kritéria kohorty 1: mamograficky detekovaný DCIS nízkého nebo středního stupně , měřící méně než 2,5 cm s okraji ≥ 3 mm), kteří podstoupili BCS samostatně. Riziko DCIS a invazivní rakoviny se v průběhu času neustále zvyšovalo, aniž by došlo k plató.

Další randomizovaná studie, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, ukázala četnost IBTR od 5 let (3,5 %) do 7 let (6,7 %) u pacientek po BCS s nízkým rizikem DCIS prsu (podobná kritéria Studie ECOG E5194, kohorta 1), kteří nedostali RT. Naproti tomu 7letá míra IBTR byla nízká (0,9 %) u pacientů, kteří podstoupili BCS a dostali RT ve studii RTOG 9804. Naše retrospektivní studie ukázala, že 7letá míra IBTR byla 5,6 % u pacientek s DCIS prsu, které měly kritéria kohorty 1 studie ECOG E5194 a podstoupily samotný BCS. Dohromady dvě prospektivní klinické studie a naše retrospektivní studie odhalily, že 7letá IBTR pro skupinu se samotným BCS (bez RT) se pohybovala od 5,6 % do 10,5 %, i když pacienti, jejichž klinicko-patologické vlastnosti splňovali kritéria ECOG E5194 kohorty 1. Tyto výsledky naznačují, že RT po BCS je indikována u těchto pacientek, které mají DCIS prsu s nízkým rizikem.

Další randomizovaná studie, UK/ANZ [studie DCIS ve Spojeném království, Austrálii a Novém Zélandu], zahrnující pacientky s vysokým a nízkým rizikem DCIS u prsu, prokázala významný přínos tamoxifenu (20 mg každý den po dobu 5 let) ve smyslu snížení ipsilaterálních (hazard ratio [HR], 0,77; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,59-0,98; P = 0,04) a kontralaterálních příhod prsu (HR, 0,27; 95% CI , 0,12-0,59; P = 0,001) ve skupině se samotným BCS a tento přínos tamoxifenu nebyl pozorován ve skupině BCS plus RT pro ipsilaterální příhody (HR, 0,93; 95 %, 0· 50-1,75, P = 0,8). Tato zjištění naznačují, že i když pacientky s klinicko-patologickými rysy DCIS s nízkým rizikem (relativně nízké riziko IBTR), přidání tamoxifenu u pacientek, které podstoupily RT, nemusí snížit IBTR než u pacientek, které dostávají RT samotnou. Stav estrogenového receptoru (ER) u pacientek s DCIS zařazených do výše uvedených tří prospektivních randomizovaných studií (studie ECOG E5194, studie RT9804 a studie UK/ANZ) byl zpočátku neznámý.

V retrospektivní analýze vztahu mezi stavem ER a odpovědí na tamoxifen u 732 pacientek (41 %), které tvořily původní populaci NSABP B-24 (76 % pozitivních na ER), byl zjištěn významný účinek tamoxifenu na snížení ipsilaterálních a kontralaterálních příhod prsu byla prokázána u ER-pozitivních DCIS, ale ne u ER-negativních nádorů. Naše retrospektivní studie také ukázala, že věk < 40 let a negativní stav ER u nádorů úzce souvisí s vyšší mírou IBTR. Mezi našimi pacienty s kritérii kohorty 1 studie ECOG E519 byla 7letá míra IBTR pro ER-pozitivní skupinu a ER-negativní skupinu 5,0 %, respektive 8,0 %.

[Odůvodnění] Ačkoli výsledky získané ze studie ECOG E5194 (kohorta 1) a RTOG 9804 (stejné zapsané klinicko-patologické vlastnosti jako u kohorty 1 studie ECOG E5194) prokázaly, že 7letý IBTR se pohyboval od 5,6 % do 10,5 % u pacientů s nízkým rizikem Pacienti s DCIS, výše uvedené dvě studie zahrnovaly proporcionální pacienty s nízkým věkem a negativním ER statusem nádoru. Předchozí studie a naše studie ukázaly, že věk < 40 let a ER-negativní stav nádoru byly nezávislým prognostickým faktorem pro recidivu DCIS prsu bez ohledu na charakteristiku nádoru.

Randomizovaná studie UK/ANZ, která zahrnovala vysoce rizikové a nízkorizikové klinicko-patologické znaky DCIS, prokázala, že přínos tamoxifenu ve smyslu snížení IBTR je pozorován ve skupině se samotným BCS, ale nebyl nalezen ve skupině BCS plus RT. V nedávno publikovaných datech randomizované studie srovnávající nízké dávky tamoxifenu (5 mg QD) po dobu 3 let s placebem v prevenci recidivy u žen s hormonálně pozitivním DCIS nebo lobulárním karcinomem in situ bylo prokázáno, že nízké dávky tamoxifenu významně snížení lokální recidivy ve srovnání s ramenem s placebem. Tato zjištění naznačují, že tamoxifen v dávce 5 mg/den může snížit výskyt recidivy u žen s operovaným hormonálně senzitivním DCIS s omezenou toxicitou. Účinek podávání nízkých dávek tamoxifenu je však podobný účinku RT ve smyslu snížení IBTR u pacientů, kteří měli kritéria ECOG E5194 kohorty 1 a pozitivní stav ER zůstává nejasný.

[Hypotézy] Na základě výše uvedených výsledků jsme předpokládali, že podávání tamoxifenu není horší než preskripce RT, pokud jde o snížení IBTR u pacientů s DCIS, kteří byli starší 40 let, patologické rysy splňující kohortu 1 ECOG E5194 kritéria a pozitivní stav ER u nádorů.

Abychom tuto hypotézu schválili, navrhneme randomizovanou studii non-inferiority, která posoudí, zda účinek podávání tamoxfienu (5 mg denně) po dobu 10 let po BCS není horší ve smyslu snížení IBTR při srovnání RT po BCS u pacientů, kteří měla nízkorizikové klinicko-patologické rysy a pozitivní ER stav DCIS prsu.

[Návrh studie] Navrhneme randomizovanou studii non-inferiority, abychom posoudili, zda účinek podávání tamoxfienu (5 mg) po dobu 10 let po BCS není horší ve smyslu snížení IBTR při srovnání RT (ve smyslu 50 Gy na 25 frakce nebo 40,05 Gy v 15 frakcích) po BCS u pacientek, které měly věk 40 a více let, nízkorizikové klinicko-patologické rysy (kritéria ECOG E5194 kohorty 1) a pozitivní ER stav DCIS prsu.