Strålebehandling versus lavdosis tamoxifen efter brystbevarende kirurgi for lavrisiko brystkræft in situ

[Baggrund] Strålebehandling (RT) efter brystbevarende kirurgi (BCS) er almindeligt anvendt ved duktalt carcinoma in situ (DCIS) i brystet for at mindske lokalt tilbagefald. Tidligere retrospektive undersøgelser antydede, at en betydelig andel af lavrisiko-DCIS-patienter, som gennemgik BCS alene, ikke vil udvikle en efterfølgende invasiv brystkræft over tid.

For yderligere at identificere en population af patienter med lavrisiko-DCIS, hos hvem adjuverende RT sikkert kunne udelades, er to prospektive forsøg og et randomiseret forsøg blevet offentliggjort, hvor hyppigheden af ​​ipsilateral brysttumor-recidiver (IBTR) hos patienter med lav-risiko bryst-DCIS, inkl. mindre størrelse, større margenbredde og lavere grad. Den 5-årige IBTR-rate i Dana Farber/Harvard Cancer Institute (lav til middelgradig sygdom og en marginbredde på 10 mm) var 12 % for bryst-DCIS-patienter, som gennemgik BCS alene. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 rapporterede en 12-årig IBTR-rate på 14,4% (7-årig IBTR-rate, 10,5%) for patienter med lavrisiko DCIS (kohorte 1-kriterier: mammografisk påvist lav- eller mellemgradig DCIS , der måler mindre end 2,5 cm med marginer ≥ 3 mm), som alene gennemgik BCS. Risikoen for DCIS og invasiv cancer steg støt over tid, uden noget plateau.

Et andet randomiseret forsøg, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, viste IBTR-raterne fra 5 år (3,5 %) til 7 år (6,7 %) hos post-BCS-patienter med lavrisiko bryst-DCIS (lignende kriterier for ECOG E5194 forsøg, kohorte 1), som ikke modtog RT. I modsætning hertil var den 7-årige IBTR-rate lav (0,9 %) for patienter, der gennemgik BCS og modtog RT i RTOG 9804-studiet. Vores retrospektive undersøgelse viste, at den 7-årige IBTR-rate var 5,6 % hos bryst-DCIS-patienter, som havde kriterierne for kohorte 1 af ECOG E5194-studiet og gennemgik BCS alene. Tilsammen afslørede to prospektive kliniske forsøg og vores retrospektive undersøgelse, at den 7-årige IBTR for BCS alene gruppe (ingen RT) varierede fra 5,6 % til 10,5 %, selv hvis patienter, hvis klinikopatologiske egenskaber opfyldte kriterierne for ECOG E5194 kohorte 1. Disse resultater tyder på, at RT efter BCS er indiceret for disse patienter, som har lavrisiko bryst-DCIS.

Et andet randomiseret forsøg, UK/ANZ [Storbritannien, Australien og New Zealand] DCIS-studie], inklusive højrisiko- og lavrisiko-bryst-DCIS-patienter, viste en signifikant fordel ved tamoxifen (20 mg hver dag i 5 år) mht. reduktion af ipsilaterale (Hazard ratio [HR], 0,77; 95 % konfidensinterval [CI], 0,59-0,98; P = 0,04) og kontralaterale brystbegivenheder (HR, 0,27; 95 % CI , 0,12-0,59; P = 0,001) i BCS-gruppen alene, og denne fordel ved tamoxifen blev ikke observeret i BCS plus RT-gruppen for ipsilaterale hændelser (HR, 0,93; 95%, 0· 50-1,75; P = 0,8). Disse resultater tyder på, at selvom patienter med lavrisiko klinikopatolgiske træk ved DCIS (relativ lav risiko for IBTR), kan tilsætning af tamoxifen hos patienter, der havde modtaget RT, muligvis ikke reducere IBTR end dem, der får RT alene. Østrogenreceptorstatus (ER) blandt patienterne med DCIS indskrevet i de førnævnte tre prospektive randomiserede forsøg (ECOG E5194-forsøg, RT9804-forsøg og UK/ANZ-forsøg) var dog oprindeligt ukendt.

I en retrospektiv analyse af forholdet mellem ER-status og respons på tamoxifen hos 732 patienter (41 %), som omfattede den oprindelige NSABP B-24-population (76 % positive for ER), var tamoxifens signifikante effekt til at reducere ipsilaterale og kontralaterale brystbegivenheder blev påvist i ER-positiv DCIS, men ikke i ER-negative tumorer. Vores retrospektive undersøgelse viste også, at alder <40 år og negativ ER-status i tumorer var tæt forbundet med den højere IBTR-rate. Blandt vores patienter med kohorte 1-kriterier i ECOG E519-undersøgelsen var den 7-årige IBTR-rate for ER-positive og ER-negative grupper henholdsvis 5,0 % og 8,0 %.

[Rationale] Selvom resultaterne opnået fra ECOG E5194 (kohorte 1) og RTOG 9804 forsøg (de samme tilmeldte klinikopatologiske træk som kohorte 1 i ECOG E5194 forsøg) viste, at den 7-årige IBTR varierede fra 5,6 % til 10,5 % for lavrisiko DCIS-patienter, de førnævnte to undersøgelser inkluderede en proportional patienter, der havde ung alder og negativ ER-statustumor. Tidligere undersøgelser og vores undersøgelser afslørede, at alder <40 år og ER-negativ status i tumor var uafhængig prognostisk faktor for tilbagefald af bryst DCIS uanset tumorkarakteristika.

Det randomiserede UK/ANZ-studie, der inkluderede højrisiko- og lavrisiko-klinikopatologiske træk ved DCIS, viste, at en fordel ved tamoxifen i form af reduktion af IBTR er observeret i BCS-gruppen alene, men ikke fundet i BCS plus RT-gruppen. I et nyligt offentliggjort data fra et randomiseret forsøg med sammenligning af lavdosis tamoxifen (5 mg dagligt) i 3 år med placebo til forebyggelse af tilbagefald af kvinder med hormonpositiv DCIS eller lobulært karcinom in situ, blev lavdosis tamoxifen påvist signifikant reducere lokalt tilbagefald sammenlignet med placebo-armen. Disse fund indikerer, at tamoxifen i en dosis på 5 mg/dag kan reducere forekomsten af ​​recidiv hos kvinder med opereret hormonfølsomt DCIS med en begrænset toksicitet. Effekten af ​​administrationen af ​​lavdosis tamoxifen svarer dog til RT-effekten med hensyn til at reducere IBTR for patienter, der havde kriterierne for ECOG E5194 kohorte 1 og positiv ER-status, er stadig uklar.

[Hypoteser] Baseret på de førnævnte resultater antog vi, at administrationen af ​​tamoxifen ikke er ringere end ordinationen af ​​RT med hensyn til at reducere IBTR for DCIS-patienter, der havde en alder på mere end 40 år, idet de patologiske træk opfylder ECOG E5194 kohorte 1 kriterier og positiv ER-status i tumorer.

For at godkende hypotesen vil vi designe et randomiseret non-inferioritetsstudie for at vurdere, om effekten af ​​administration af tamoxfien (5 mg pr. dag) i 10 år efter BCS ikke er ringere med hensyn til at reducere IBTR ved sammenligning af RT efter BCS for patienter, som havde lavrisiko klinikopatologiske træk og positiv ER-status for bryst-DCIS.

[Studiedesign] Vi vil designe et randomiseret non-inferioritetsstudie for at vurdere, om effekten af ​​administration af tamoxfien (5 mg) i 10 år efter BCS ikke er ringere med hensyn til at reducere IBTR ved sammenligning af RT (i form af 50 Gy i 25 fraktioner eller 40,05 Gy i 15 fraktioner) efter BCS for patienter, der havde en alder på mere end og lig med 40 år, klinikopatologiske træk med lav risiko (ECOG E5194 kohorte 1-kriterier) og positiv ER-status for bryst-DCIS.