Radiotherapie versus lage dosis tamoxifen na borstsparende operatie voor laagrisico ductaal borstcarcinoom in situ

[Achtergrond] Radiotherapie (RT) na borstsparende chirurgie (BCS) wordt vaak gebruikt bij ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst om lokaal recidief te verminderen. Eerdere retrospectieve studies suggereerden dat een aanzienlijk deel van de DCIS-patiënten met een laag risico die alleen BCS ondergingen na verloop van tijd geen invasieve borstkanker zal ontwikkelen.

Om een ​​patiëntenpopulatie met DCIS met een laag risico verder te identificeren bij wie adjuvante RT veilig kan worden weggelaten, zijn twee prospectieve studies en één gerandomiseerde studie gepubliceerd over het ipsilateraal borsttumorrecidief (IBTR)-percentage bij patiënten met DCIS in de borst met een laag risico, waaronder kleiner formaat, grotere margebreedte en lagere kwaliteit. Het 5-jaars IBTR-percentage in Dana Farber/Harvard Cancer Institute (laag tot gemiddeld gradueel ziektebeeld en een margebreedte van 10 mm) was 12% voor DCIS-patiënten in de borst die alleen BCS ondergingen. De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 rapporteerde een 12-jaars IBTR-percentage van 14,4% (7-jaars IBTR-percentage, 10,5%) voor patiënten met DCIS met een laag risico (cohort 1 criteria: mammografische gedetecteerde DCIS van lage of middelmatige kwaliteit , kleiner dan 2,5 cm met marges ≥ 3 mm) die alleen BCS ondergingen. Het risico op DCIS en invasieve kanker nam in de loop van de tijd gestaag toe, zonder enig plateau.

Een andere gerandomiseerde studie, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, toonde de IBTR-percentages aan van die na 5 jaar (3,5%) tot die na 7 jaar (6,7%) bij post-BCS-patiënten met DCIS met laag risico in de borst (vergelijkbare criteria van ECOG E5194-studie, cohort 1) die geen RT ontvingen. Daarentegen was het 7-jaars IBTR-percentage laag (0,9%) voor patiënten die BCS ondergingen en RT kregen in de RTOG 9804-studie. Onze retrospectieve studie toonde aan dat het IBTR-percentage na 7 jaar 5,6% was bij DCIS-patiënten in de borst die criteria hadden van cohort 1 van de ECOG E5194-studie en alleen BCS ondergingen. Alles bij elkaar genomen onthulden twee prospectieve klinische onderzoeken en onze retrospectieve studie dat de 7-jarige IBTR voor alleen BCS-groep (geen RT) varieerde van 5,6% tot 10,5%, zelfs als patiënten van wie de klinisch-pathologische kenmerken voldeden aan de criteria van ECOG E5194 cohort 1. Deze resultaten suggereren dat RT na BCS geïndiceerd is voor deze patiënten met DCIS in de borst met een laag risico.

Een andere gerandomiseerde studie, VK/ANZ [VK, Australië en Nieuw-Zeeland] DCIS-studie], met inbegrip van DCIS-patiënten met een hoog en laag risico in de borst, toonde een significant voordeel aan van tamoxifen (20 mg elke dag gedurende 5 jaar) in termen van vermindering van de ipsilaterale (Hazard ratio [HR], 0,77; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,59-0,98; P = 0,04) en contralaterale borstgebeurtenissen (HR, 0,27; 95% BI , 0,12-0,59; P = 0,001) in de groep met alleen BCS, en dit voordeel van tamoxifen werd niet waargenomen in de groep met BCS plus RT voor ipsilaterale gebeurtenissen (HR, 0,93; 95%, 0· 50-1,75; P = 0,8). Deze bevindingen suggereren dat zelfs als patiënten met klinisch-pathologische kenmerken van DCIS met een laag risico (relatief laag risico op IBTR), de toevoeging van tamoxifen bij patiënten die RT hadden gekregen, IBTR mogelijk niet vermindert dan bij patiënten die alleen RT kregen. De oestrogeenreceptorstatus (ER) bij de patiënten met DCIS die deelnamen aan de bovengenoemde drie prospectieve gerandomiseerde onderzoeken (ECOG E5194-onderzoek, RT9804-onderzoek en UK/ANZ-onderzoek) was aanvankelijk echter onbekend.

In een retrospectieve analyse van de relatie tussen ER-status en respons op tamoxifen bij 732 patiënten (41%) die de oorspronkelijke NSABP B-24-populatie vormden (76% positief voor ER), werd het significante effect van tamoxifen bij het verminderen van ipsilaterale en contralaterale borstgebeurtenissen werd aangetoond in ER-positieve DCIS maar niet in ER-negatieve tumoren. Onze retrospectieve studie toonde ook aan dat leeftijd < 40 jaar en een negatieve ER-status in tumoren nauw verband hielden met het hogere IBTR-percentage. Onder onze patiënten met cohort 1-criteria van de ECOG E519-studie was het 7-jarige IBTR-percentage voor ER-positieve groep en ER-negatieve groep respectievelijk 5,0% en 8,0%.

[Rationale] Hoewel de resultaten van de ECOG E5194- (cohort 1) en RTOG 9804-studie (dezelfde geregistreerde klinisch-pathologische kenmerken als cohort 1 van de ECOG E5194-studie) aantoonden dat de 7-jarige IBTR varieerde van 5,6% tot 10,5% voor laag-risico DCIS-patiënten, omvatten de bovengenoemde twee onderzoeken een proportioneel aantal patiënten met een jonge leeftijd en een tumor met een negatieve ER-status. Eerdere studies en onze studies toonden aan dat leeftijd < 40 jaar en ER-negatieve status in de tumor onafhankelijke prognostische factoren waren voor recidief van DCIS in de borst, ongeacht de kenmerken van de tumor.

De UK/ANZ gerandomiseerde studie, waarin klinisch-pathologische kenmerken met hoog en laag risico van DCIS werden opgenomen, toonde aan dat een voordeel van tamoxifen in termen van verlaging van de IBTR wordt waargenomen in de groep met alleen BCS, maar niet in de groep met BCS plus RT. In een recent gepubliceerde gegevens van een gerandomiseerde studie waarin een lage dosis tamoxifen (5 mg eenmaal daags) gedurende 3 jaar werd vergeleken met placebo ter voorkoming van recidief bij vrouwen met hormoonpositief DCIS of lobulair carcinoom in situ, werd aangetoond dat een lage dosis tamoxifen significant lokaal recidief verminderen in vergelijking met de placebo-arm. Deze bevindingen geven aan dat tamoxifen in een dosis van 5 mg/dag de incidentie van recidief bij vrouwen met geopereerde hormoongevoelige DCIS met een beperkte toxiciteit kan verminderen. Het effect van de toediening van een lage dosis tamoxifen is echter vergelijkbaar met het RT-effect in termen van verlaging van de IBTR voor patiënten met de criteria van ECOG E5194 cohort 1 en de positieve ER-status blijft onduidelijk.

[Hypothesen] Op basis van de bovengenoemde resultaten veronderstelden we dat de toediening van tamoxifen niet inferieur is aan het voorschrijven van RT wat betreft het verminderen van de IBTR voor DCIS-patiënten die ouder waren dan 40 jaar, de pathologische kenmerken die voldoen aan de ECOG E5194-cohort 1 criteria en positieve ER-status in tumoren.

Om de hypothese goed te keuren, zullen we een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie ontwerpen om te beoordelen of het effect van toediening van tamoxfien (5 mg per dag) gedurende 10 jaar na BCS niet inferieur is wat betreft het verminderen van IBTR bij het vergelijken van RT na BCS voor patiënten die had klinisch-pathologische kenmerken met een laag risico en een positieve ER-status van DCIS in de borst.

[Studieopzet] We zullen een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie ontwerpen om te beoordelen of het effect van toediening van tamoxfien (5 mg) gedurende 10 jaar na BCS niet minder is wat betreft het verminderen van IBTR bij het vergelijken van RT (in termen van 50 Gy in 25 fracties of 40,05 Gy in 15 fracties) na BCS voor patiënten met een leeftijd van meer dan en gelijk aan 40 jaar, klinisch-pathologische kenmerken met een laag risico (ECOG E5194 cohort 1-criteria) en een positieve ER-status van DCIS in de borst.