Strålebehandling versus lavdose Tamoxifen etter brystbevarende kirurgi for lavrisiko brystduktalt karsinom in situ

[Bakgrunn] Strålebehandling (RT) etter brystbevarende kirurgi (BCS) brukes ofte ved ductal carcinoma in situ (DCIS) i brystet for å redusere lokalt tilbakefall. Tidligere retrospektive studier antydet at en betydelig andel av lavrisiko-DCIS-pasienter som gjennomgikk BCS alene, ikke vil utvikle en påfølgende invasiv brystkreft over tid.

For ytterligere å identifisere en populasjon av pasienter med lavrisiko DCIS hvor adjuvant RT trygt kan utelates, har to prospektive studier og en randomisert studie blitt publisert frekvensen ipsilateral brysttumor-residiv (IBTR) hos pasienter med lavrisiko bryst-DCIS, inkludert mindre størrelse, større margbredde og lavere karakter. 5-års IBTR-raten i Dana Farber/Harvard Cancer Institute (lav til middels sykdom og en marginbredde på 10 mm) var 12 % for bryst-DCIS-pasienter som gjennomgikk BCS alene. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 rapporterte en 12-års IBTR-rate på 14,4 % (7-års IBTR-rate, 10,5 %) for pasienter med lavrisiko DCIS (kohort 1-kriterier: mammografisk detektert lav- eller middelsgradig DCIS , som målte mindre enn 2,5 cm med marginer ≥ 3 mm) som gjennomgikk BCS alene. Risikoen for DCIS og invasiv kreft økte jevnt over tid, uten noe platå.

En annen randomisert studie, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, viste IBTR-ratene fra det ved 5 år (3,5 %) til det ved 7 år (6,7 %) hos post-BCS-pasienter med lavrisiko bryst DCIS (lignende kriterier for ECOG E5194-forsøk, kohort 1) som ikke mottok RT. I motsetning til dette var 7-års IBTR-frekvensen lav (0,9 %) for pasienter som gjennomgikk BCS og fikk RT i RTOG 9804-studien. Vår retrospektive studie viste at 7-års IBTR-frekvensen var 5,6 % hos bryst-DCIS-pasienter som hadde kriteriene for kohort 1 av ECOG E5194-studien og gjennomgikk BCS alene. Til sammen avslørte to prospektive kliniske studier og vår retrospektive studie at den 7-årige IBTR for BCS alene-gruppen (ingen RT) varierte fra 5,6 % til 10,5 %, selv om pasienter hvis klinikopatologiske egenskaper oppfylte kriteriene til ECOG E5194 kohort 1. Disse resultatene tyder på at RT etter BCS er indisert for disse pasientene som har lavrisiko bryst DCIS.

En annen randomisert studie, UK/ANZ [UK, Australia og New Zealand] DCIS-studie], inkludert høy- og lavrisiko bryst DCIS-pasienter, viste en signifikant fordel med tamoxifen (20 mg hver dag i 5 år) mht. redusere ipsilaterale (Hazard ratio [HR], 0,77; 95 % konfidensintervall [KI], 0,59-0,98; P = 0,04) og kontralaterale brysthendelser (HR, 0,27; 95 % KI , 0,12-0,59; P = 0,001) i BCS-gruppen alene, og denne fordelen med tamoxifen ble ikke observert i BCS pluss RT-gruppen for ipsilaterale hendelser (HR, 0,93; 95 %, 0· 50-1,75; P = 0,8). Disse funnene tyder på at selv om pasienter med lavrisiko klinikopatolgiske trekk ved DCIS (relativt lav risiko for IBTR), kan tilsetning av tamoxifen hos pasienter som hadde fått RT ikke redusere IBTR enn de som får RT alene. Imidlertid var østrogenreseptorstatusen (ER) blant pasientene med DCIS registrert i de nevnte tre prospektive randomiserte studiene (ECOG E5194 studie, RT9804 studie og UK/ANZ studie) opprinnelig ukjent.

I en retrospektiv analyse av forholdet mellom ER-status og respons på tamoxifen hos 732 pasienter (41%) som utgjorde den opprinnelige NSABP B-24-populasjonen (76% positive for ER), den signifikante effekten av tamoxifen i å redusere ipsilaterale og kontralaterale brysthendelser ble påvist i ER-positive DCIS men ikke i ER-negative svulster. Vår retrospektive studie viste også at alder < 40 år og negativ ER-status i svulster var nært assosiert med høyere IBTR-rate. Blant våre pasienter med kohort 1-kriterier i ECOG E519-studien var 7-års IBTR-raten for ER-positive og ER-negative grupper henholdsvis 5,0 % og 8,0 %.

[Begrunnelse] Selv om resultatene oppnådd fra ECOG E5194 (kohort 1) og RTOG 9804-studie (de samme registrerte klinikopatologiske egenskapene til kohort 1 av ECOG E5194-studien) viste at den 7-årige IBTR varierte fra 5,6 % til 10,5 % for lavrisiko DCIS-pasienter, de nevnte to studiene inkluderte en proporsjonal pasient som hadde ung alder og negativ ER-statustumor. Tidligere studier og våre studier viste at alder < 40 år og ER-negativ status i tumor var uavhengig prognostisk faktor for tilbakefall av bryst DCIS uavhengig av tumorkarakteristikker.

Den randomiserte studien i UK/ANZ, med høyrisiko og lavrisiko klinikopatologiske trekk ved DCIS, viste at en fordel med tamoxifen når det gjelder å redusere IBTR er observert i BCS-gruppen alene, men ikke funnet i BCS pluss RT-gruppen. I en nylig publisert data fra en randomisert studie med sammenligning av lavdose tamoxifen (5 mg QD) i 3 år med placebo for å forhindre tilbakefall av kvinner med hormonpositiv DCIS eller lobulært karsinom in situ, ble lavdose tamoxifen vist signifikant redusere lokalt tilbakefall sammenlignet med placeboarmen. Disse funnene indikerer at tamoxifen i dosen 5 mg/dag kan redusere forekomsten av tilbakefall hos kvinner med operert hormonsensitiv DCIS med begrenset toksisitet. Effekten av administrering av lavdose tamoxifen er imidlertid lik RT-effekten når det gjelder å redusere IBTR for pasienter som hadde kriteriene for ECOG E5194 kohort 1 og positiv ER-status, er fortsatt uklar.

[Hypoteser] Basert på de ovennevnte resultatene, antok vi at administreringen av tamoxifen ikke er dårligere enn forskrivningen av RT når det gjelder å redusere IBTR for DCIS-pasienter som hadde en alder over 40 år, de patologiske egenskapene som oppfyller ECOG E5194 kohort 1 kriterier, og positiv ER-status i svulster.

For å godkjenne hypotesen vil vi designe en randomisert non-inferiority studie for å vurdere om effekten av administrering av tamoxfien (5 mg per dag) i 10 år etter BCS ikke er dårligere når det gjelder å redusere IBTR når man sammenligner RT etter BCS for pasienter som hadde lavrisiko klinikopatologiske trekk og positiv ER-status for bryst-DCIS.

[Studiedesign] Vi vil designe en randomisert non-inferiority studie for å vurdere om effekten av administrering av tamoxfien (5 mg) i 10 år etter BCS ikke er dårligere når det gjelder å redusere IBTR når man sammenligner RT (i form av 50 Gy i 25 fraksjoner eller 40,05 Gy i 15 fraksjoner) etter BCS for pasienter som hadde alder over og lik 40 år, lavrisiko klinikopatologiske trekk (ECOG E5194 kohort 1-kriterier) og positiv ER-status for bryst-DCIS.