Strålbehandling kontra lågdos tamoxifen efter bröstbevarande kirurgi för lågrisk bröstcancer in situ

[Bakgrund] Strålbehandling (RT) efter bröstbevarande kirurgi (BCS) används ofta vid ductal carcinoma in situ (DCIS) av bröst för att minska lokalt återfall. Tidigare retrospektiva studier antydde att en betydande andel av lågrisk-DCIS-patienter som enbart genomgick BCS inte kommer att utveckla en efterföljande invasiv bröstcancer över tiden.

För att ytterligare identifiera en population av patienter med lågrisk DCIS hos vilka adjuvant RT säkert kunde utelämnas, har två prospektiva studier och en randomiserad studie publicerats frekvensen ipsilaterala brösttumörrecidiv (IBTR) hos patienter med lågriskbröst DCIS, inklusive mindre storlek, större marginalbredd och lägre grad. Den 5-åriga IBTR-frekvensen vid Dana Farber/Harvard Cancer Institute (låg till medelgradig sjukdom och en marginalbredd på 10 mm) var 12 % för patienter med bröst-DCIS som enbart genomgick BCS. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 rapporterade en 12-årig IBTR-frekvens på 14,4 % (7-årig IBTR-frekvens, 10,5 %) för patienter med lågrisk DCIS (kriterier i kohort 1: mammografiskt upptäckt låg- eller mellangradig DCIS , som mätte mindre än 2,5 cm med marginaler ≥ 3 mm) som endast genomgick BCS. Risken för DCIS och invasiv cancer ökade stadigt över tiden, utan någon platå.

En annan randomiserad studie, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, visade IBTR-frekvenserna från den vid 5 år (3,5 %) till den vid 7 år (6,7 %) hos post-BCS-patienter med lågriskbröst DCIS (liknande kriterier för ECOG E5194-försök, kohort 1) som inte fick RT. Däremot var 7-års IBTR-frekvensen låg (0,9 %) för patienter som genomgick BCS och fick RT i RTOG 9804-studien. Vår retrospektiva studie visade att den 7-åriga IBTR-frekvensen var 5,6 % hos bröst-DCIS-patienter som hade kriterierna för kohort 1 av ECOG E5194-studien och genomgick enbart BCS. Sammantaget avslöjade två prospektiva kliniska prövningar och vår retrospektiva studie att den 7-åriga IBTR för enbart BCS-gruppen (ingen RT) varierade från 5,6 % till 10,5 %, även om patienter vars kliniskt patologiska egenskaper uppfyllde kriterierna för ECOG E5194 kohort 1. Dessa resultat tyder på att RT efter BCS är indicerat för dessa patienter som har lågriskbröst DCIS.

En annan randomiserad studie, UK/ANZ [Storbritannien, Australien och Nya Zeeland] DCIS-studie], inklusive högrisk- och lågrisk-DCIS-bröstpatienter, visade en signifikant fördel med tamoxifen (20 mg varje dag i 5 år) i form av minska ipsilaterala (Hazard ratio [HR], 0,77; 95 % konfidensintervall [CI], 0,59-0,98; P = 0,04) och kontralaterala brösthändelser (HR, 0,27; 95 % CI , 0,12-0,59; P = 0,001) i enbart BCS-gruppen, och denna fördel med tamoxifen observerades inte i BCS plus RT-gruppen för ipsilaterala händelser (HR, 0,93; 95%, 0· 50-1,75; P = 0,8). Dessa fynd tyder på att även om patienter med lågrisk-kliniskopatolgiska egenskaper av DCIS (relativt låg risk för IBTR), kanske tillägget av tamoxifen hos patienter som fått RT inte minskar IBTR än de som får RT enbart. Emellertid var östrogenreceptorstatusen (ER) bland patienterna med DCIS inskrivna i de ovannämnda tre prospektiva randomiserade studierna (ECOG E5194-studie, RT9804-studie och UK/ANZ-studie) initialt okänd.

I en retrospektiv analys av sambandet mellan ER-status och svar på tamoxifen hos 732 patienter (41 %) som utgjorde den ursprungliga NSABP B-24-populationen (76 % positiva för ER), den signifikanta effekten av tamoxifen för att minska ipsilaterala och kontralaterala brösthändelser visades i ER-positiva DCIS men inte i ER-negativa tumörer. Vår retrospektiva studie visade också att ålder <40 år och negativ ER-status i tumörer var nära förknippade med den högre IBTR-frekvensen. Bland våra patienter med kohort 1-kriterier i ECOG E519-studien var 7-års IBTR-frekvensen för ER-positiva och ER-negativa grupper 5,0 % respektive 8,0 %.

[Rational] Även om resultaten från ECOG E5194 (kohort 1) och RTOG 9804-studie (samma inskrivna klinisk-patologiska egenskaper som kohort 1 i ECOG E5194-studien) visade att den 7-åriga IBTR varierade från 5,6 % till 10,5 % för lågrisk DCIS-patienter, de tidigare nämnda två studierna inkluderade en proportionell patient som hade ung ålder och negativ ER-statustumör. Tidigare studier och våra studier visade att ålder <40 år och ER-negativ status i tumör var oberoende prognostisk faktor för återfall av bröst DCIS oavsett tumöregenskaper.

Den randomiserade studien i Storbritannien/ANZ, som inkluderade högrisk- och lågriskklinikopatologiska kännetecken av DCIS, visade att en fördel med tamoxifen när det gäller att minska IBTR observeras i gruppen enbart med BCS men inte i gruppen med BCS plus RT. I en nyligen publicerad data från en randomiserad studie där lågdos tamoxifen (5 mg dagligen) under 3 år jämfördes med placebo för att förhindra återfall av kvinnor med hormonpositiv DCIS eller lobulärt karcinom in situ, visade sig lågdos tamoxifen signifikant minska lokalt återfall jämfört med placeboarmen. Dessa fynd tyder på att tamoxifen i dosen 5 mg/dag kan minska förekomsten av återfall hos kvinnor med opererade hormonkänsliga DCIS med begränsad toxicitet. Effekten av administrering av lågdos tamoxifen liknar dock RT-effekten när det gäller att minska IBTR för patienter som hade kriterierna ECOG E5194 kohort 1 och positiv ER-status är fortfarande oklar.

[Hypoteser] Baserat på de tidigare nämnda resultaten, antog vi att administreringen av tamoxifen inte är sämre än ordinationen av RT när det gäller att minska IBTR för DCIS-patienter som hade en ålder över 40 år, de patologiska egenskaperna som uppfyller ECOG E5194 kohort 1 kriterier och positiv ER-status i tumörer.

För att godkänna hypotesen kommer vi att utforma en randomiserad non-inferioritetsstudie för att bedöma om effekten av administrering av tamoxfien (5 mg per dag) under 10 år efter BCS inte är sämre när det gäller att minska IBTR när man jämför RT efter BCS för patienter som hade lågriskklinikopatologiska egenskaper och positiv ER-status för bröst DCIS.

[Studiedesign] Vi kommer att utforma en randomiserad non-inferioritetsstudie för att bedöma om effekten av administrering av tamoxfien (5 mg) i 10 år efter BCS inte är sämre när det gäller att minska IBTR när man jämför RT (i termer av 50 Gy på 25 fraktioner eller 40,05 Gy i 15 fraktioner) efter BCS för patienter som hade en ålder över och lika med 40 år, lågriskklinikopatologiska egenskaper (ECOG E5194 kohort 1 kriterier) och positiv ER-status för bröst DCIS.