Radioterapia w porównaniu z niskimi dawkami tamoksyfenu po operacji oszczędzającej pierś z powodu raka przewodowego piersi in situ niskiego ryzyka

[Tło] Radioterapia (RT) po operacji oszczędzającej pierś (BCS) jest powszechnie stosowana w raku przewodowym in situ (DCIS) piersi w celu zmniejszenia miejscowej wznowy. Wcześniejsze badania retrospektywne sugerowały, że znaczna część pacjentów z DCIS niskiego ryzyka, którzy przeszli samą BCS, nie rozwinie z czasem późniejszego inwazyjnego raka piersi.

Aby dokładniej zidentyfikować populację pacjentów z DCIS niskiego ryzyka, u których można bezpiecznie pominąć adiuwantową RT, opublikowano dwa badania prospektywne i jedno badanie z randomizacją dotyczące częstości nawrotów guza piersi po tej samej stronie (IBTR) u pacjentów z DCIS piersi niskiego ryzyka, w tym mniejszy rozmiar, większa szerokość marginesu i niższy stopień. Odsetek 5-letnich IBTR w Dana Farber/Harvard Cancer Institute (zaawansowanie choroby od niskiego do średniego i szerokość marginesu 10 mm) wyniósł 12% u pacjentek z DCIS piersi, które przeszły samą BCS. Grupa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 zgłosiła 12-letni wskaźnik IBTR na poziomie 14,4% (7-letni wskaźnik IBTR, 10,5%) u pacjentów z DCIS niskiego ryzyka (kryteria kohorty 1: wykryty mammograficznie DCIS o niskim lub pośrednim stopniu złośliwości) mierzące mniej niż 2,5 cm z marginesami ≥ 3 mm), które przeszły samo BCS. Ryzyko DCIS i inwazyjnego raka stale rosło w czasie, bez żadnego plateau.

W innym randomizowanym badaniu, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, wykazano wskaźniki IBTR od 5 lat (3,5%) do 7 lat (6,7%) u pacjentek po BCS z DCIS piersi niskiego ryzyka (podobne kryteria Badanie ECOG E5194, kohorta 1), którzy nie otrzymali RT. Natomiast 7-letni wskaźnik IBTR był niski (0,9%) u pacjentów, którzy przeszli BCS i otrzymali RT w badaniu RTOG 9804. Nasze badanie retrospektywne wykazało, że 7-letni wskaźnik IBTR wyniósł 5,6% u pacjentek z DCIS piersi, które spełniały kryteria kohorty 1 badania ECOG E5194 i przeszły tylko BCS. Podsumowując, dwa prospektywne badania kliniczne i nasze badanie retrospektywne ujawniły, że 7-letni IBTR dla samej grupy BCS (bez RT) wynosił od 5,6% do 10,5%, nawet jeśli pacjenci, których cechy kliniczno-patologiczne spełniali kryteria kohorty 1 ECOG E5194. Wyniki te sugerują, że RT po BCS jest wskazana u pacjentek z DCIS piersi niskiego ryzyka.

W innym randomizowanym badaniu, UK/ANZ [UK, Australia, and New Zealand] DCIS], obejmującym pacjentki z DCIS z piersi wysokiego i niskiego ryzyka, wykazano znaczną korzyść ze stosowania tamoksyfenu (20 mg codziennie przez 5 lat) pod względem zmniejszenie ipsilateralnej (współczynnik ryzyka [HR], 0,77; 95% przedział ufności [CI], 0,59-0,98; p = 0,04) i przeciwstronnej piersi (HR, 0,27; 95% CI , 0,12-0,59; P = 0,001) w grupie samego BCS, a tej korzyści z tamoksyfenu nie zaobserwowano w grupie BCS plus RT dla zdarzeń po tej samej stronie (HR, 0,93; 95%, 0, 50-1·75; P = 0·8). Odkrycia te sugerują, że nawet u pacjentów z cechami kliniczno-patologicznymi DCIS niskiego ryzyka (stosunkowo niskie ryzyko IBTR), dodanie tamoksyfenu u pacjentów, którzy otrzymali RT, może nie zmniejszyć IBTR niż u pacjentów otrzymujących samą RT. Jednak status receptora estrogenowego (ER) wśród pacjentów z DCIS włączonych do wyżej wymienionych trzech prospektywnych randomizowanych badań (badanie ECOG E5194, badanie RT9804 i badanie UK/ANZ) był początkowo nieznany.

W retrospektywnej analizie związku między statusem ER a odpowiedzią na tamoksyfen u 732 pacjentów (41%), którzy stanowili pierwotną populację NSABP B-24 (76% z pozytywnym wynikiem ER), wykazano istotny wpływ tamoksyfenu na zmniejszenie częstości występowania zdarzeń w obrębie piersi po tej samej i drugiej stronie wykazano w ER-dodatnim DCIS, ale nie w guzach ER-ujemnych. Nasze badanie retrospektywne wykazało również, że wiek < 40 lat i ujemny status ER w guzach były ściśle związane z wyższym odsetkiem IBTR. Wśród naszych pacjentów z kryteriami kohorty 1 badania ECOG E519, 7-letni wskaźnik IBTR dla grupy ER-dodatniej i grupy ER-ujemnej wynosił odpowiednio 5,0% i 8,0%.

[Uzasadnienie] Chociaż wyniki uzyskane z badania ECOG E5194 (kohorta 1) i RTOG 9804 (te same cechy kliniczno-patologiczne włączono do kohorty 1 badania ECOG E5194) wykazały, że 7-letni IBTR wahał się od 5,6% do 10,5% dla pacjentów niskiego ryzyka Pacjenci z DCIS, wyżej wymienione dwa badania obejmowały proporcjonalną liczbę pacjentów z młodym wiekiem i ujemnym statusem ER w guzie. Wcześniejsze badania i nasze badania wykazały, że wiek < 40 lat i status ER-ujemny w guzie były niezależnymi czynnikami prognostycznymi nawrotu DCIS piersi, niezależnie od charakterystyki guza.

Randomizowane badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii/ANZ, w którym uwzględniono kliniczno-patologiczne cechy DCIS wysokiego i niskiego ryzyka, wykazało, że korzyści ze stosowania tamoksyfenu w postaci zmniejszenia IBTR obserwuje się w grupie otrzymującej sam BCS, ale nie stwierdza się ich w grupie BCS plus RT. W niedawno opublikowanych danych z randomizowanego badania porównującego małą dawkę tamoksyfenu (5 mg QD) przez 3 lata z placebo w zapobieganiu nawrotom u kobiet z hormono-dodatnim DCIS lub rakiem zrazikowym in situ, wykazano, że mała dawka tamoksyfenu znacząco zmniejszyć częstość nawrotów miejscowych w porównaniu z grupą placebo. Wyniki te wskazują, że tamoksyfen w dawce 5 mg/dobę może zmniejszać częstość nawrotów u kobiet z operowanym hormonowrażliwym DCIS przy ograniczonej toksyczności. Jednak efekt podawania małej dawki tamoksyfenu jest podobny do efektu RT pod względem zmniejszenia IBTR u pacjentów, którzy spełniali kryteria kohorty 1 ECOG E5194 i dodatni status ER pozostaje niejasny.

[Hipotezy] Na podstawie powyższych wyników postawiliśmy hipotezę, że podawanie tamoksyfenu nie jest gorsze niż przepisanie RT pod względem zmniejszenia IBTR u pacjentów z DCIS w wieku powyżej 40 lat, cechami patologicznymi spełniającymi kohortę ECOG E5194 1 kryteriów i dodatni status ER w guzach.

Aby zatwierdzić hipotezę, zaprojektujemy randomizowane badanie non-inferiority, aby ocenić, czy efekt podawania tamoksfienu (5 mg dziennie) przez 10 lat po BCS nie jest gorszy pod względem zmniejszenia IBTR przy porównywaniu RT po BCS u pacjentów, którzy miał cechy kliniczno-patologiczne niskiego ryzyka i pozytywny status ER DCIS piersi.

[Projekt badania] Zaprojektujemy randomizowane badanie non-inferiority, aby ocenić, czy efekt podawania tamoxfienu (5 mg) przez 10 lat po BCS nie jest gorszy pod względem zmniejszenia IBTR przy porównywaniu RT (w zakresie 50 Gy w 25 frakcje lub 40,05 Gy w 15 frakcjach) po BCS u pacjentek w wieku co najmniej 40 lat, z cechami kliniczno-patologicznymi niskiego ryzyka (kohorta 1, kryteria ECOG E5194) oraz z dodatnim statusem ER w DCIS piersi.